Mottagarna av anslag ur Lions forskningsfond mot folksjukdomar
Här är mottagarnas egna sammanfattningar av sina projekt.
Forskarstuderande:
Rebecka Paul
Effekter av bariatrisk kirurgi på kvinnors hälsa, könshormoner och fertilitet
Rebecca Paul
Övervikt och fetma (obesitas) är globala folkhälsoproblem. Idag beräknas fler människor i världen dö av överviktsrelaterade sjukdomar än av undervikt. Förekomsten av obesitas ökar och därmed också allvarliga följdsjukdomar som typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och cancer. Kvinnor med obesitas kan drabbas av ändrade könshormonnivåer som kan orsaka manlig fettfördelning och behåring, störningar i menstruationscykeln och svårigheter att bli gravid.
Gastric bypass-operation med titthålsmetod (GBP), är en effektiv kirurgisk behandling mot obesitas. GBP utförs på flera kirurgkliniker i Sverige, inklusive Vrinnevisjukhuset i Norrköping. Kvinnor utgör cirka 80% av patienterna som söker sig till denna typ av kirurgi. Anledningen till denna sneda könsfördelning bland patienterna är multifaktoriell, men handlar bland annat om synen på och acceptansen för kvinnor med obesitas.
Könshormonnivåerna hos kvinnor har visat sig normaliseras efter GBP med en minskning av manlig fettfördelning och behåring och återställda menstruationscykler med förbättrad fertilitet. Man har även sett att den hormonrelaterade livskvaliteten förbättras efter operationen.
Det finns många positiva effekter av GBP på kvinnors hälsa som inte har undersökts. Detta doktorandprojekt syftar till att studera aspekter på kvinnors hormonella och reproduktiva hälsa samt hur obesitassjukdomen kan påverka föräldraskap.
I det första forskningsprojektet i avhandlingen undersöktes den hälsorelaterade livskvaliteten och könshormonnivåerna hos kvinnor inför och ett år efter GBP. Resultaten visade att könshormonnivåerna normaliserades efter operationen och att den hälsorelaterade livskvaliteten förbättrades hos studiedeltagarna.
I det andraprojektet gjordes en intervjustudie där upplevelser och erfarenheter hos kvinnor som genomgår GBP på grund av en önskan att kunna få barn. I resultaten bekräftade kvinnornas beskrivningar det vi sett i det första delprojektet. De beskrev hur de före operationen haft menstruationsrubbningar och svårigheter att bli gravida, men att operationen gjort att menstruationen blivit normal och många hade också blivit gravida och fått barn. Det framkom i intervjuerna också tankar och farhågor kring hur det fungerar att vara en god förälder med obesitas. Brister i bemötande i vården var också en vanlig erfarenhet bland de intervjuade kvinnorna där upplevelser om att inte bli tagen på allvar på grund av sin övervikt eller att bli nekad hjälp vid infertilitetsproblem på grund av sin vikt beskrevs.
Det tredje forskningsprojektet kommer att, via en enkätstudie, fokusera på attityder hos vårdpersonal som arbetar patientnära på kliniker för kvinnohälsa till patienter med obesitas, Tidigare studier har visat att det är vanligt med fetmafobi bland personal i vården, men inga tidigare studier har fokuserat på personal inom kvinnohälsan.
Planeringen för det fjärde forskningsprojektet pågår och där ämnar vi med djupintervjuer av kvinnor med obesitas undersöka deras upplevelser och erfarenheter av att vara förälder med obesitas. Vi kommer även undersöka om obesitaskirurgi verka påverka dem som föräldrar.
Madeleine Wedin
On impact of lymphadencetomy and lymphedema development after surgery of endometrial cancer
Livmodercancer är den vanligaste gynekologiska cancern hos kvinnor i Sverige. Ca 1500 kvinnor drabbas årligen, och man ser att antalet som drabbas ökar. Prognosen är oftast god då sjukdomen oftast hittas i ett tidigt skede samt att man idag kan erbjuda effektiv behandling.
Vid behandling av livmodercancer utgör kirurgi en viktig del, som består av borttagande av de gynekologiska organen. Vid livmodercancertyper som har en ökad risk för mer avancerad sjukdom rekommenderas att även lymfknutorna i bäckenet och längst stora kroppspulsådern tas bort för analys, för att kunna avgöra en individuell behandling.
Att ta bort lymfknutor vid behandlingen av livmodercancer innebär en risk att utveckla lymfödem i benen. Lymfödem kan starkt påverka livskvaliteten för den drabbade, tillståndet är ofta kroniskt och kan förvärras med tiden.
Kunskapen idag om utvecklingen av lymfödem och dess påverkan efter behandling av livmodercancer är begränsad, även internationellt.
En studie som heter LASEC ”Lymphedema After Surgery of Endometrial Cancer” pågår. Målet med studien är att få mer kunskap om lymfödem efter behandling av livmodercancer, utvecklingen, vilka kvinnor som riskerar utveckla lymfödem, hur det påverkar livskvaliteten och konsekvenser i ett samhällsperspektiv. För att på sikt kunna förbättra omhändertagandet, behandlingen och öka livskvaliteten för kvinnor som överlever livmodercancer och drabbas av lymfödem.
Ida Eriksson
Reglering av lysosomal membranstabilitet: repareras alla lysosomer på samma sätt?
Lysosomen är den viktigaste organellen för nedbrytning och återvinning av cellens alla biomolekyler. För att nedbrytningen ska ske effektivt har lysosomen ett surt pH och innehåller över 60 olika enzymer som hjälper till att klyva kemiska bindningar. Om dessa enzymer läcker ut från lysosomen kan de inducera celldöd via lysosomal membranpermeabilisering (LMP), och i värsta fall orsaka nekros och inflammation. Cellen har därför flera skyddsmekanismer som aktiveras vid LMP. Vi har sett att mindre hål i lysosommembranet repareras av ett särskilt lagningskomplex (ESCRT), medan större skador inducerar lysofagi, där den trasiga lysosomen omsluts av ett membran. Båda dessa mekanismer skyddar cellen från celldöd genom att innesluta de hydrolytiska enzymerna så de inte får verka fritt.
Eftersom cellen är beroende av lysosomen för att fungera normalt kan en felaktig reglering leda till allvarliga sjukdomar. En minskad lysosomal aktivitet är kopplad till många neurodegenerativa sjukdomar, sjukdomar där nervcellerna gradvis bryts ned och orsakar neurologiska problem. När lysosomen slutar fungera ackumuleras material som inte kan brytas ned och till slut, när tillräckligt mycket material ansamlats, går lysosomen sönder. Celldöd induceras då via LMP och ger upphov till inflammation, vilket bidrar till sjukdomsförloppet. Det är dock inte bara en nedsatt lysosomal funktion som är farligt, även en för aktiv lysosom kan orsaka problem. En cancercell är snabbväxande, vilket innebär att den kräver mycket energi. För att klara det ökade energibehovet är ofta hela eller delar av det lysosomala systemet uppreglerat.
Dessutom har man sett att lysosomerna förflyttas till cellmembranet där de frisätter sina hydrolytiska proteaser, vilka då kan bryta ned omkringliggande strukturer och främja malign migration och invasion.
Målet med forskningsprojektet är att karakterisera hur de lysosomala reparationsmekanismerna aktiveras i olika typer av celler. Detta för att kunna identifiera om det finns undergrupper av lysosomer i cellen som är mer känsliga för LMP-inducering. Vi hoppas att på så sätt kunna bidra till en ökad förståelse för lysosomens tveeggade roll vid sjukdomar, vilket på lång sikt kan bidra till en förbättrad behandlingsmöjlighet. Genom att öka den lysosomala funktionen i neurodegenerativa sjukdomar kan man minska ansamlingen av toxiska aggregat och på så sätt förbättra sjukdomsprognosen. Lysosomen har även en lovande roll vid cancerbehandling, där hämning av lysosomal aktivitet samt inducering av celldöd via LMP är potentiella kandidater som nu undersöks.
Malgorzata Lysiak
DNA methylation profiling as a diagnostic and prognostic tool for brain tumors
Den vanligaste typen av hjärntumör är gliom och vanligast bland gliomen är glioblastom. Överlevnaden för glioblastom är ca 1 år och har mycket få behandlingsalternativ. Flera projekt pågår med målsättningen att identifiera nya biomarkörer för att ytterligare förbättra och individanpassa den framtida behandlingen av hjärntumörer. CpG hypermetylering har visat sig starkt korrelera till diagnos och kan ha betydelse för prognos och behandlingseffekt, men mer forskning behövs. I detta projekt vill vi fokusera på nya metoder för diagnostik, såsom metyleringsprofilering med kopietalsanalys för glioblastom och vilka resultat korrelerar till behandlingseffekt av strålning respektive temozolomid behandling. Vi kommer att använda material från den Nordiska studien som undersökte temozolomid, strålning och hypofraktionerad strålbehandling.
Helena Johansson
Symptombörda och vårdgivarbörda samt behov av stöd hos personer med KOL och deras närstående
Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en av vår tids stora folksjukdomar och i Sverige finns upp till 700 000 drabbade personer. Sjukdomen är den femte vanligaste dödsorsaken och år 2030 beräknas KOL vara den tredje vanligaste sjukdomen. KOL är en lungsjukdom som ger symtom i form av andfåddhet, lufthunger och ökad slemproduktion. Personer med KOL drabbas av försämringsperioder med försämrad andning och infektioner. Att leva med KOL påverkar det dagliga livet både fysiskt och psykiskt och leder ofta till en social isolering. Den som är drabbad av KOL kan få svårt att genomföra vardagssysslor i hem och trädgård vilket leder till att närstående får ta över dessa sysslor. Närstående till en person drabbad av KOL påverkas genom att de kan behöva ta över praktiska sysslor och en oro för den drabbade personen. I dagsläget finns sparsamt med forskning kring hur personer med KOL och deras närstående påverkas i sitt dagliga liv. Denna forskning kommer att bidra med kunskap kring hur livet påverkas för den drabbade personen och dennes närstående. Resultaten kommer att kunna användas för att planera insatser som kan hjälpa den drabbade och dennes närstående.
Postdoc:
Fredrik Iredahl
Epsonic sleep
Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattade 2014 att 422 miljoner människor levde med diabetes, en siffra som förväntas öka till 542 miljoner människor år 2030. Hos patienter med den vanligaste formen, typ II diabetes, uppskattas 8 av 10 ha fettinlagringar i levern. Fettleversjukdom har visats sig vara associerat med ökad risk att dö av hjärtkärlsjukdom och var tionde individ med fettlever utvecklar ärrvävnad i levern som kan leda till allvarliga leverkomplikationer. Risken att lida av sömnstörningar är också ökad vid typ 2 diabetes i jämförelse med friska forskningspersoner.
De vanligaste sömnstörningarna är otillräcklig sömn, nattliga andningsuppehåll och restless legs syndrome (RLS). Nattliga andningsuppehåll som skulle gynnas av medicinsk hjälp har i en tidigare studie visat föreligga hos omkring 20- 25% av patienter med typ 2 diabetes. Det finns ett känt samband mellan avvikande sömn och påverkan på blodsockernivåerna. Hos patienter med sömnapnésyndrom ökar risken att också fettleversjukdom föreligger. Hur vanligt det är med fettleversjukdom och sömnstörningar hos patienter med modern diabetesbehandling i svensk primärvård är ej känt. Det saknas också kunskap om hur primärvården kostnadseffektiv kan hantera fettleversjukdom och sömnstörningar.
Syftet med EPSONIP-Sleep (Evaluating Prevalence and Severity of Nafld In Primary care – Sleep) är att genom en tvärsnittsstudie kartlägga förekomst av fettleversjukdom och sömnstörningar hos patienter med typ 2 diabetes i Östergötland och kunna bidra till framtagandet av rutiner för handläggning av tillstånden i Sverige, inom ramen för att besegra folksjukdomarna.
Till studien rekryteras 400 patienter med typ 2 diabetes mellan 35-75 år från primärvården i Östergötland. Projektet påbörjade inkludering 2019 och vid årsskiftet till 2021 hade 120 patienter inkluderats. Inkluderade patienter undersöks med en nyutvecklad metod för att medhjälp av magnetkamera undersöka fettförekomst i levern, lämnar blodprov, undersöks avseende fysisk aktivitet, besvarar enkäter liksom genomgår en registrering avseende förekomst av nattliga andningsuppehåll.
Xuqin Xie
Improving radiotherapy response in rectal cancers
Rektalcancer är en åldersrelaterad och vanlig sjukdom i Sverige. Medianåldern vid diagnos är 70,3 år och cirka 2000 nya fall diagnosticeras årligen. Adjuvant behandling vid progressiv rektalcancer är oftast radioterapi, trots det är >30% av rektalcancer resistent mot denna behandling, detta leder till dålig prognos. Resistans mot radioterapi förkortar överlevnad och orsakar biverkningar.
Den viktigaste orsaken är att kliniska kriterier som används inte med precision kan användas för effektiv radioterapi. Det är därför viktigt att identifiera biomarkörer för att individanpassa radioterapi. p53 är den vanligaste mutationen i cancer och en viktig biomarkör. Vi har upptäckt att p53-muterad cancer är mer resistent mot radioterapi jämfört med cancer med vildtyps-p53 i rektalcancerpatienter. Molekylen APR-246 kan reaktivera p53 i cancer och förbättrar då kemoterapisvar. Det finns dock inga studier på dess synergistiska effekter med radioterapi i rektalcancer.
Vårt övergripande syfte är att förbättra svar på radioterapi genom individanpassad behandling i rektalcancerpatienter. Vi har två specifika mål. Mål 1: att fortsatt identifiera biomarkörer involverade i radioterapi-resistens i en svensk preoperativ radioterapi-studie på rektalcancerpatienter genom kraftfull helgenomssekvensering och avancerad artificiell intelligens (AI)/bioinformatik. Mål 2: att undersöka synergistiska effekter mellan APR-246 och radioterapi genom p53-beroende och oberoende signalvägar i cancerceller och zebrafisk.
Vi tror att våra resultat i närtid kommer kunna bana väg för en klinisk prövning som kombinerar APR-246 och radioterapi i rektalcancerpatienter. Detta kan i framtiden leder till bättre radioterapi-svar och individanpassad behandling, vilket resulterar i bättre överlevnad och minskade biverkningar i rektalcancerpatienter.
Gisela Paola Lazzarino
Understanding the role of microglia in the hippocampal dysfunction induced by fat overconsumption.
Osunda matvanor leder till att allt fler blir överviktiga och drabbas av överviktsrelaterade sjukdomar. Ett högt intag av fett har visat sig ha negativa effekter på hjärnan och är en riskfaktor för demens (t.ex Alzheimers sjukdom), depression och ångestsjukdomar i den senare delen av livet. Trotts sambandet mellan övervikt och dessa sjukdomar vet man väldigt lite om de underliggande mekanismerna. Att identifiera de molekylära mekanismerna bakom hur en fettrik kost påverkar hjärnans kretsar för kognition (t.ex. minnesfunktion) och stämningsläge är därmed mycket viktigt.
Vi vet redan att det sker strukturella förändringar i nervceller i dessa kretsar som svar på fettrik mat och att fettrik kost ger upphov till en låggradig inflammation både i fettväven och hjärnan. Vi tror att en fettrik kost aktiverar hjärnans främsta immunceller, mikroglia, och att denna aktivering är viktig för utvecklingen av störningar i minne och mående. Vi planerar att studera detta med hjälp av avancerade genetiska verktyg i möss.
Eftersom ålder är en viktig riskfaktor för demens och kognitiv svikt kommer vi att använda äldre möss i många av våra försök. Med tanke på att befolkningen blir äldre och mer överviktig samt att demens, kognitiv svikt och depression blir allt vanligare ser vi projektet som viktigt och hoppas att det ska kunna ge kunskap som kan användas för framtida prevention och behandling.
Amaya Jauregui Miguel
Utforskning av gennätverket som ligger till grund för hjärtsjukdomar
Medfödda hjärtfel är den vanligaste åkomman vid födsel, påverkande ungefär 1% av alla födda barn. Tack vare forskningens framsteg gällande icke invasiva undersökningsmetoder och goda resultat vid hjärtoperationer överlever 95% av de påverkade. Detta betyder att den vuxna befolkningen med hjärtfel åldras och geriatriska hjärtfel kommer att bli en ny utmaning i vården av äldre i och med att hjärtsjukdomar är den främsta dödsorsaken. Genom att forska på det allra tidigaste stadiet, under embryoutvecklingen, skapas förståelse för de genetiska orsakerna till hjärtfel och det kommer leda till bättre diagnos och behandling av dessa patienter. För närvarande är kunskapen begränsad om vilka gener som är involverande i den patologiska processen av hjärtfel och för att bättre kunna hjälpa patienterna behövs fler studier.
Regleringen av hjärtutvecklingen sker huvudsakligen från cell till cell via ett kommunikationssystem bestående av signalerande proteiner, som kallas WNT-signalering. Intresseväckande är att patienter med medfödda hjärtfel redan vid födsel uppvisar mutationer i proteiner relaterade till WNT-signaleringen. Men i och med att hjärtutvecklingen i det embryoniska stadiet är oerhort komplex är kunskapen begränsad om hur försämring av WNT-signalering orsakar hjärtfel. Syftet med detta projekt är att förstå hur mutationer i WNT-signalering påverkar den tidiga hjärtutvecklingen. För att undersöka detta kommer hjärtutvecklingen återskapas in vitro med hjälp av ett avancerat verktyg som heter CAGE.
Det möjliggör studier för analys av genregleringseffekter specifikt relevanta för hjärtats vävnad, på hela arvsmassan. Slutligen kommer vi att sammanföra vår insamlade data om mutationer i WNT-signalering med existerande forskning om redan kända hjärtfel hos patienter. Detta för att få insikt i patologin för medfödda hjärtfel. Förhoppningen är att identifiera potentiella markörer som kan användas för tidig diagnos av sjukdomen. Det kan leda till att individer får rätt hjälp vilket kan underlätta åldrandet, då individen kan leva ett liv som till lägre grad påverkas negativt av hjärtsjukdomar.
Silvia Castany Quintana
Cellulära och molekylära mekanismer som styr immunreglering via lateral habenula vid depression
Silvia Castany Quintana
Humöret kan ha stor betydelse för vår fysiska hälsa. Under stressiga omständigheter är det till exempel mer sannolikt att vi blir sjuka efteråt. Det har bland annat visat sig att deprimerade individer är mer mottagliga för sjukdomar jämfört med befolkningen i stort. Detta tyder på att de som drabbas av depression kan ha ett nedsatt immunförsvar, framför allt bland äldre individer. Det finns ett växande vetenskapligt stöd för att uppkomsten av svår depressiv sjukdom har en inflammatorisk komponent. Nivåer av inflammation i det perifera nervsystemet samvarierar ofta med upplevelsen av svårt depressiva symptom bland dessa patienter. Detta visar att signaler från det perifera nervsystemet kan nå hjärnan och påverka beteendet hos deprimerade individer. På så sätt finns det också belägg för kommunikation mellan immunförsvaret och hjärnan.
Trots att kommunikationen mellan immunförsvaret och hjärnan är ett välkänt fenomen är kunskapen om hur hjärnan direkt påverkar immunförsvaret begränsad. Vi vet inte vilka regioner i hjärnan som är relevanta för den här sortens reglering eller hur hjärnaktiviteten påverkar immunitet. Aktuell forskning har gett ökat stöd för betydelsen av hjärnregionen laterala habenula (LHb). Det har spekulerats i att den här regionen representerar ett ”anti-belöningssystem” i hjärnan, vars hyperaktivitet skulle kunna vara en viktig faktor vid uppkomsten av depression. Syftet med detta forskningsprojekt är att undersöka huruvida LHb är involverad i den nedsatta regleringen av immunförsvaret vid depression, samt att beskriva de molekylära mekanismerna bakom detta. I detta syfte kommer jag att aktivera LHb med hjälp av optogenetik och studera centrala och perifera effekter på immunförsvaret i möss. Jag kommer också att undersöka perifera och centrala immunsvar på en inflammatorisk intervention. Slutligen kommer jag att studera hur ålder kan påverka nedsatt reglering av immunförsvaret vid depressiva tillstånd.
Studier på vilka system i hjärnan som är involverade i bristande reglering av immunförsvaret vid depressiv sjukdom, samt de cellulära och molekylära mekanismerna bakom dessa system, kan bidra till förbättrade diagnostiska verktyg och farmakologiska behandlingar för depression.
