Cancer är en komplex sjukdom på cellulär och molekylär nivå. Förekomsten av ett stort antal mutationer i cancerceller gör det svårt att utveckla effektiva målinriktade behandlingar. Cancerläkemedel som riktas mot processer som är uppreglerade i cancerceller (DNA syntes, proteinnedbrytning, metabolism) är mindre känsliga för resistensutveckling jämfört läkemedel utvecklade mot muterade proteiner. Många kliniskt använda läkemedel baseras på denna princip. Forskargruppen arbetar med att studera cancercellers känslighet mot störningar i cellens maskineri för proteinnedbrytning samt störningar av energiförsörjning.
Hämmare av ubiquitin-proteasomsystemet - VLX1570
Vi har identifierat en ny klass av hämmare av ubiquitin-proteasomsystemet (D'Arcy, Brnjic et al., Nature Medicine 2011). Våra molekyler hämmar USP14/UCHL5, två deubiquitinerande enzymer i 19S proteasomen. Dessa enzymer klyver normalt bort ubiquitinrester från proteiner som ska degraderas av proteasomen. Hämning av aktiviteten av USP14/UCHL5 leder till att proteasomens funktion blockeras, något som leder till apoptos av tumörceller. I samarbete med ett bioteknikföretag (Vivolux AB, Uppsala) förbättras substansernas farmakologiska egenskaper. Vi arbetar även med att identifiera nya hämmare av ubiquitin-proteasomsystemet genom att screena substansbibliotek. Vi hoppas att våra substanser kan komma att kunna användas kliniskt för behandling av multipelt myelom. Vår substans VLX1570 är godkänd för klinisk prövning av FDA.
Behandling av solida tumörer - VLX600
Tumörceller i hypoxiska områden i solida tumörer är resistenta mot konventionell cytostatika- och strålterapi. Detta utgör ett stort problem vid behandling av patienter med solida tumörer. Vi försöker identifiera substanser som effektivt inducerar celldöd hos hypoxiska tumörceller. I detta projekt använder vi tumörceller odlade i 3-D-kultur (multicellulära sfäroider). En av de substanser vi identifierat (VLX600) dödar tumörceller i hypoxiska områden genom att påverka metabolismen (Zhang et al., Nature Communications 2014). VLX600 har fått FDA godkännande för klinisk prövning.
Metoder för bestämning av tumörcelldöd
Vi är även intresserade av att utveckla metoder för bestämning av tumörcelldöd efter behandling med cytotoxiska läkemedel. Serum biomarkörerna M30 Apoptosense® och M65® (Kramer et al. Cancer Res 2004) har utvecklats i samarbete med VLVBio AB (Stockholm, Sverige) och används av läkemedelsindustrin som effektmarkörer i kliniska prövningar.
