Identifiering av biomarkörer med betydelse för behandlingssvar och klinisk prognos i huvud-och-halscancer

Hals huvud

Syftet med vår forskning är att studera de signalvägar som är involverade i känslighet/resistens mot cisplatin, cetuximab, och strålbehandling för att hitta nya prediktiva markörer och nya mål för behandling

Cancer i huvud och halsområdet är den sjätte vanligaste cancerformen i världen med ca 1300 nya fall per år i Sverige. Majoriteten av alla huvud-halscancrar är skivepitelcancer och har sitt ursprung i slemhinnan i munhålan, svalget, strupen och näsan.

Framstegen inom kirurgisk och onkologisk behandling har förbättrat livskvaliteten men den totala överlevnaden har inte ökat nämnvärt. En kombination av strålbehandling/kirurgi eller strålbehandling/cisplatin är i dag de vanligaste behandlingarna av lokalt avancerad SCHH. En monoklonal antikropp mot EGFR, cetuximab (Erbitux ®) har också godkänts för behandling av avancerad SCHH. SCHH anses vara en av de mest heterogena tumörtyperna och genetiska förändringar tros till stor del ligga bakom utveckling och progression av SCHH.

Många enskilda genetiska förändringar har identifierats men deras inverkan på behandlingssvar och överlevnad är inte klarlagda. Dessa förändringar påverkar ett stort antal cellulära processer som är kända för att vara inblandade i cancerbehandling, såsom kinassignalvägar, cellcykeln/apoptos, celladhesion, mobilitet, invasion, angiogenes och inflammation. 

Skivepitelcancer i huvud-halsområdet (SCHH) är ofta svåra att behandla och 5-årsöverlevnaden är endast ca 50 %. Det finns därför ett stort behov av nya prediktiva biomarkörer och nya mål för behandling. I kliniken används i dag inga biomarkörer utan behandlingen bestäms utifrån TNM och tumörlokalisation och därför sker både under och överbehandling.

I detta projekt används för att utvärdera behandlingssvar och för att karakterisera tumörcellernas egenskaper (1) tumör biopsier från patienter, (2) SCHH cellinjer som vi har etablerat från tumörbiopsier och (3) musxenograft från etablerade cellinjer.

Basen för forskningen är vår unika cellinjekollektion som har hög kvalité (väldefinierad och används i låga passagenummer= mer lik ursprungstumören) och där mycket data som behandlingskänslighet, mutationer, SNP förekomst (single nucleotide polymorphism) och patientdata har tagits fram. Verifieringar av in vitro resultat görs i xenografts eller i tumörbiopsier och mekanistiska verifieringar av immunhistokemiska resultat från tumörbiopsier i relevanta cellinjer.

Nya biomarkörer skulle leda till att nya terapier kan utvecklas och att fler individuella behandlingsstrategier kan införas på kliniken.

Specifika mål

  • Undersöka vilken betydelse hypoxi har för epitelial till mesenkymala övergång (EMT), cancer stamceller (CSC), epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) uttryck och aktivering, deras koppling till varandra samt dessa faktorers inverkan på behandlingsresultatet.
  • Utvärdera betydelsen av de tidigare identifierade markörerna survivin och WRAP53β samt HIF-1α för behandlingsresultatet i en unik patientgrupp med larynxcancer.
  • I en biologisk relevant cellodlingsmodell (sfärer i 3-D) studera behandlingsrespons hos SCHH celler samt cancer associerade fibroblasters (CAF) påverkan på behandling och tumörcellernas fenotyp.

Klinisk tillämpning

Trots framsteg inom kirurgisk och onkologisk behandling har den totala överlevnaden av SCHH patienter inte förbättrats nämnvärt de senaste åren. Det finns ett akut behov av bättre markörer för behandlingssvar och nya mål för terapeutiska ingrepp.

Sannolikheten att en enskild biomarkör skulle kunna prediktera behandlingssvar är ytterst liten. Likaså att en målinriktad terapi skulle kunna bota alla huvud-halstumörer är lika osannolikt.

Troligtvis kommer kombinationer av biomarkörer krävas och då helst kombinationer av tex proteinuttryck, mutationer och mer funktionella som syretryck eller metabolmarkörer. Dessa biomarkörer måste kunna detekteras inom rimlig tid och till en rimlig kostnad för att kunna etableras i kliniken.

Vi har etablerat en unik samling av tumörbiopsier och tumörcellslinjer och vår strategi som kombinerar patientmaterial - cellodling - och xenograft-modeller ger de verktyg som behövs för att nå dessa mål. Vår förhoppning är att kunna knyta ihop kunskap från våra tre delprojekt och hitta kombinationer av biomarkörer som kan prediktera om patienten riskerar att inte svara på behandling så att andra behandlingar kan läggas till i ett tidigare skede än vad som görs idag.

Även om fokus i denna studie är SCHH delar många cancerformer samma grundläggande mekanismer och därför är det möjligt att våra resultat skulle kunna användas för att prediktera behandlingssvar även hos andra solida tumörer.

MedarbetareVisa/dölj innehåll

Relaterad forskningVisa/dölj innehåll

OrganisationVisa/dölj innehåll