Immunsystemets reglering vid tolerans (graviditet) och inflammation (multipel skleros)

Professor Jan Ernerudh (t hö) tar emot Nils Ibbe, en potentiell framtida
medarbetare.Foto: Thor BalkhedEn intressant observation är att kroniska inflammatoriska sjukdomar, såsom multipel skleros (MS), förbättras av den immunologiska toleransen som uppstår under graviditet, medan tillfällig försämring ses efter förlossningen.

Den naturliga och övergående regleringen av immunsystemet under graviditeten kan därför också användas som en modell för framgångsrik immunreglering.

Det övergripande syftet med forskningen är (1) att klarlägga mekanismerna för reglering av immunsystemet under graviditet och hur avvikelser i dessa mekanismer kan leda till graviditetskomplikationer, och (2) att använda graviditet som en modell för framgångsrik reglering av immunsystemet för att ta reda på varför MS förbättras under graviditet.

Kunskapen kommer att användas både inom reproduktionsområdet, för att hitta markörer för att förutsäga, övervaka och på sikt behandla komplikationer under graviditeten, och inom neurologi, för att hitta markörer i blodprov som kan användas för att skräddarsy behandling, och för att hitta nya sätt att behandla MS.

Felaktig immunreglering vid MS förbättras under graviditeten

Celler från moderkakan (placentan, P) bildar molekyler
som påverkar makrofager (M) och T-celler (T).
Dessa celler påverkar i sin tur varandra
för att skapa tolerans mot fostret.
MS är en kronisk inflammatorisk sjukdom i hjärna och ryggmärg, det vill säga det centrala nervsystemet (CNS). Celler från immunsystemet tar sig in i CNS och skapar en inflammation, vilket leder till skador på nervskidor (myelin) och nervceller.

T-hjälparceller är specialiserade immunceller med uppgift att både förstärka inflammation och se till att den begränsas och avslutas. Flera observationer tyder på en felaktig funktion hos T-hjälparceller vid MS. Vi använder metoder som i detalj kartlägger aktivering av T-hjälparcellernas alla gener (genomet) för att avslöja grundläggande mekanismer som leder till MS.

Därefter undersöker vi hur T-hjälparcellerna förändras under graviditet, för att därmed förstå hur patienter med MS kan förbättras under graviditeten. I en pågående studie tas blodprover från patienter och kontroller under och efter graviditet.Flödescytometri visar celler med olika egenskaper. Efter tillägg av faktorer från placenta ses (bilden till höger) en ökning av regulatoriska T-celler (Treg).

Studien går under namnet GraMS (Graviditet och MS) och omfattar Linköping, Karolinska sjukhuset, Jönköping och Kalmar. Förutom T-hjälparceller, kommer vi att undersöka även olika signalämnen, cytokiner, för att kartlägga hur immunsystemet förändras under graviditet.

Vi är också intresserade av orsaken till förändringarna och studerar därför hur olika hormoner påverkar immunsystemet under graviditet. Förhoppningen är att den ökade kunskapen ska leda till nya och bättre behandlingsmetoder vid MS. Vidare kommer vi att identifiera molekyler som är kopplade till prognos vid MS och hoppas kunna utveckla dessa till kliniskt användbara markörer för att avgöra val av behandling.

Immunologisk tolerans under graviditet och graviditetskomplikationer

Graviditet är en immunologisk utmaning eftersom fostret ärver hälften av generna från fadern och därmed är främmande för moderns immunsystem. För att undvika att fostret stöts bort måste därför moderns immunsystem anpassas under graviditet.

En felaktig reglering av immunsystemet är en bidragande orsak till komplikationer i de fall välkända orsaker uteslutits (som anatomiska, genetiska och hormonella orsaker). Mötet mellan mammans immunsystem och fostret sker i moderkakan, placentan. Placenta-celler står i direkt kontakt med mammans immunceller i livmoderslemhinnan.

Flera olika immunceller anrikas i livmodern under graviditet. Dit hör makrofager och regulatoriska T-celler, celler med specifika egenskaper som främjar immunologisk tolerans. För att moderns immunceller ska anpassas och bli toleranta behöver de få start-signaler. Vi har nyligen visat att placentan kan förmedla dessa signaler.

Det är alltså det nya och främmande organet (placentan) som själv säkerställer att moderns immunsystem växlar till tolerans. Vi undersöker nu om även andra celler i den omgivande vävnaden, stroma-celler, bidrar till immunologisk tolerans.

Vi vill också avslöja vilka molekyler som skapar toleransen och undersöker därför i detalj olika signalmolekyler som cytokiner, kemokiner och komplementproteiner. Vi testar sedan om avvikelser i dessa cellulära och molekylära mekanismer kan kopplas till olika komplikationer som havandeskapsförgiftning, för tidig födsel och återkommande missfall.

Slutligen kommer lovande kandidatmolekyler att testas om de kan användas kliniskt genom att undersöka tidigt tagna blodprover från kvinnor som senare under graviditeten utvecklar komplikationer. Dessa prover utgör en del av en biobank, GraviditetsBioBank "GraBB", som samlas in i samarbete med Kvinnokliniken i Linköping.

Utvalda referenser

1. Raffetseder J, Lindau R, van der Veen S, Berg G, Larsson M, Ernerudh J.
   Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells balance the requirements for immune tolerance and anti-microbial defense during pregnancy.
   Frontiers Immunol, accepted for publication.
   
   
2. Papapavlou G, Hellberg S, Raffetseder J, Brynhildsen J, Gustafsson M, Jenmalm MC, Ernerudh J.
   Differential effects of estradiol and progesterone on human T cell activation in vitro.
   Eur J Immunol, accepted for publication.
   
   
3. Badam TV, Hellberg S, Mehta RB, Lechner-Scott J, Lea RA, Tost J, Mariette X, Svensson-Arvelund J, Nestor CE, Benson M, Berg G, Jenmalm MC, Gustafsson M*, Ernerudh J*. *Contributed equally
   CD4+ T-cell DNA methylation changes during pregnancy significantly correlate with disease-associated methylation changes in autoimmune diseases.
   Epigenetics, accepted for publication.
   
   
4. Hellberg S, Raffetseder J, Rundquist O, Magnusson R, Papapavlou G, Jenmalm MC, Ernerudh J*, Gustafsson M*. *Contributed equally
   Progesterone dampens immune responses in in vitro activated CD4+ T cells and affects genes associated with autoimmune diseases that improve during pregnancy.
   Front Immunol. 2021;12:672168.
   
   
5. Lindau R, Vondra S, Spreckels J, Solders M, Svensson-Arvelund J, Berg G, Pollheimer J, Kaipe H, Jenmalm MC, Ernerudh J.
   Decidual stromal cells support tolerance at the human fetal-maternal interface by inducing regulatory M2 macrophages and regulatory T-cells.
   J Reprod Immunol 2021;146:103330.
   
   
6. Gawel DR, Serra-Musach J, Lilja S,….Ernerudh J, et al.
   A validated single-cell-based strategy to identify diagnostic and therapeutic targets in complex diseases.
   Genome Med. 2019;11:47
   
   
7. Hellberg S, Mehta RB, Forsberg A, Berg G, Brynhildsen J, Winqvist O, Jenmalm MC, Ernerudh J.
   Maintained thymic output of conventional and regulatory T cells during human pregnancy.
   J Allergy Clin Immunol. 2019;143:771
   
   
8. Lindau R, Mehta RB, Lash GE, Papapavlou G, Boij R, Berg G, Jenmalm MC, Ernerudh J, Svensson-Arvelund J.
   Interleukin-34 is present at the fetal-maternal interface and induces immunoregulatory macrophages of a decidual phenotype in vitro.
   Hum Reprod, 2018:33.
   
   
9. Bruno V, Svensson-Arvelund J, Rubér M, Berg G, Piccione E, Jenmalm MC, Ernerudh J.
   Effects of low molecular weight heparin on the polarization and cytokine profile of macrophages and T helper cells in vitro.
   Sci Rep, 2018:8.
   
   
10. Håkansson I, Tisell A, Cassel P, Blennow K, Zetterberg H, Lundberg P, Dahle C, Vrethem M, Ernerudh J.
    Neurofilament levels, disease activity and brain volume during follow-up in multiple sclerosis.
    J Neuroinflammation, 2018:18
    
    
11. Håkansson I, Tisell A, Cassel P, Blennow K, Zetterberg H, Lundberg P, Dahle C, Vrethem M, Ernerudh J.
    Neurofilament light chain in cerebrospinal fluid and prediction of disease activity in clinically isolated syndrome and relapsing remitting multiple sclerosis.
    Eur j Neurol, 2017:24.
    
    
12. Hellberg, S., D. Eklund, D. Gawel, M. Kopsén, H. Zhang, C.E. Nestor, I. Kockum, T. Olsson, M. Vrethem, I. Håkansson, M. Benson, M.C. Jenmalm, M. Gustafsson, J. Ernerudh.
    Dynamic response genes in CD4+ T cells reveals a protein network that accurately classifies disease activity in multiple sclerosis.
    Cell Reports, 2016:16.
    
    
13. Svensson-Arvelund, J., R.B. Mehta, R. Lindau, E. Mirrasekhian, H. Rodriguez-Martinez, G. Berg, G.E. Lash, M.C. Jenmalm, and J. Ernerudh.
    The human fetal placenta promotes tolerance against the semiallogeneic fetus by inducing regulatory T cells and homeostatic M2 macrophages.
    J Immunol, 2015:194.
    
    
14. Gustafsson M., D. R. Gawel, L. Alfredsson, S. Baranzini, J. Bjorkander, R. Blomgran, S. Hellberg, D. Eklund, J. Ernerudh, I. Kockum, A. Konstantinell, R. Lahesmaa, A. Lentini, H. R. Liljenstrom, L. Mattson, A. Matussek, J. Mellergard, M. Mendez, T. Olsson, M. A. Pujana, O. Rasool, J. Serra-Musach, M. Stenmarker, S. Tripathi, M. Viitala, H. Wang, H. Zhang, C. E. Nestor, M. Benson.
    A validated gene regulatory network and GWAS identifies early regulators of T cell-associated diseases.
    Science translational medicine 2015:7.
    
    
15. Gustafsson M, Edström M, Gawel D, Nestor CE, Wang H, Zhang H, Barrenäs F, Tojo J, Kockum I, Olsson T, Serra-Musach J, Bonifaci N, Pujana MA, Ernerudh J, Benson M.
    Integrated genomic and prospective clinical studies show the importance of modular pleiotropy for disease susceptibility, diagnosis and treatment.
    Genome Med. 2014:6.