Cellrörelsens betydelse för hälsa och sjukdom

Riktad cellrörelse följer oss från skapelsen till döden och är en viktig cellulär process i levande organismer. Men hur celler rör sig inte helt klart och ett stort antal proteiner har visat sig ha avgörande betydelse vid reglering av rörelse. 

Vårt huvudsakliga intresse riktas mot hur flöden av vatten via transmembrana akvaporiner (AQP) bidrar till cellulära formförändringar och bildandet av membranutskott i riktad cellrörelse.

Det finns inget mer uppenbart tecken än rörelse för att avgöra om en organism är död eller levande. Rörelse är den egenskap vi närmast förknippar med levande, friska celler och organismer. Intressant nog är de grundläggande molekylära mekanismerna, i princip, de samma i alla adhesionsberoende celltyper, vilket tyder på ett mycket robust, konserverat, biologiskt system. Det molekylära nätverket av proteiner som behövs för cellrörelse är mycket stort och även om olika typer av celler delar samma komponenter varierar anledningen till rörelse och cellrörelsens makroskopiska uttryck stort mellan olika cell- och organtyper.

I alla celler är dock rörelsen utomordentligt känsligt för variationer i den lokala omgivningen vilket är grunden för inte bara riktad rörelse utan många olika cellulära funktioner. Det här exemplifieras väldigt bra av vita blodkroppar som patrullerar vår kropp i jakt på främmande patogener såsom bakterier och parasiter. Dessa celler måste rekryteras från blodkärl i närheten av infektioner. I en komplicerad serie av molekylära reaktioner går cellerna från inaktiva, sfäriska celler, som passivt flyter med blodet, till adherenta, morfologiskt aktiva celler med en distinkt fram och bak som behövs för cellernas rörelse genom extracellulärt matrix.

Cellrörelse är således en förutsättning för vårt försvar mot ett stort antal infektiösa agens, såsom partiklar, bakterier och parasiter. Men den bidrar också till att styra embryonal utveckling och spelar en nyckelroll i organisationen av vävnad och neuronala nätverk till komplexa, funktionella strukturer. I den vuxna organismen, är cellrörelse avgörande för sårläkning och regenerering av vävnad. Olyckligtvis bidrar cellrörelse också till allvarliga sjukdomar såsom kroniska inflammationer, komplikationer efter ischemi och i maligna cellers flykt från en primär tumör. Förståelse av de cellulära- och molekylärasignalvägarna vid riktad cellrörelse är avgörande i vår strävan att finna botemedel för rörelsebaserade sjukdomar såsom metastas.

I riktad cellrörelse deltar hundratals proteiner för att åstadkomma cellulära formförändringar. Men även om många av de molekylära kandidaterna är välkända så är de molekylära mekanismerna fortfarande i stort höljda i dunkel. Vi fokuserar på transmembrana akvaporiners (AQPs) roll i rörelse. Vi har visat att initiering och bildandet av membranutskott såsom lamellipodier och filopodier i inflammatoriska celler induceras genom lokal ansamling av AQP9. I vår arbetsmodell sker en ansamling av AQP9 i membranet som i sin tur möjliggör en lokal ökning av vatteninflöde över cellmembranet.

Det snabba inflödet av vatten skapar ett lokaliserat hydrostatiskttryck mellan membranet och cytoskelettet som trycker membranet utåt och därmed inleder bildandet av en membranomsluten utbuktning. Via bildandet av ett vätskefyllt hålrum mellan membranet och underliggande cytoskelett så underlättas polymeriseringen av aktin. Det beror på att tidigare membranförankrade filamentändor har exponerats samtidigt som utspädningen innebär att både aktinmonomerer och aktinreglerande proteiner lättare kan diffundera till de frilagda filamentändorna. Allteftersom cytoskelettet växer in i membranutskottet kommer strukturen att stabiliseras. I början kommer det snabba inflödet av vatten tvinga membranet utåt snabbare än cytoskelettet hinner växa in i utskottet, men då flödet av vatten avstannar så kommer polymeriserade filament att nå membranet vilket slutligen stabiliserar membranutskottet.

Det finns ett starkt stöd för den kliniska relevansen av transmembrana AQP vattenkanaler i cancer. Vetenskapliga fynd från flera av varandra oberoende forskargrupper visar på en uppreglering av vattenkanaler i olika former av cancer. Denna uppreglering har visat sig korrelera med en dålig prognos. Fokus för vår forskning är därför att inte bara undersöka hur akvaporiner reglerar riktad cellrörelse i allmänhet utan även vilken roll de har i metastasering i synnerhet.

Metoder

I vår forskning använder vi ett flertal former av visualiseringsmetoder och därmed också genetiska verktyg såsom fluorescerande proteiner och sonder. Vi strävar efter att förstå hur akvaporiner och associerade proteiner styr cellulär polaritet och reglerar cytoskelettet.

Vi söker svar på hur signalkedjan vid riktad cellrörelse och bildandet av membranutskott ser ut molekylärt. I vår forskning är vi också intresserade av att förstå cellernas generella svar vad gäller till exempel endoplasmatiskt retikulum (ER) stress och utvecklar därför genetiska sensorer för att följa ER stress i realtid.

Utvecklingen av fluorescerande sonder är inte enbart viktigt för att förstå cellulära responser i riktad cellrörelse utan har stor betydelse som cellulära verktyg för preklinisk toxicitetstestning. Som ett led i att minska antalet djurförsök, kan vår metodik också användas för att undersöka tidiga stressresponser i celler vid läkemedelsprövningar.

Ansvarig forskareVisa/dölj innehåll

Relaterad forskningVisa/dölj innehåll

OrganisationVisa/dölj innehåll