En de främsta anledningarna till att tuberkulos (TB) ökar i hela världen är att många tbc-patienter samtidigt är infekterade med HIV. De synergistiska effekterna av tuberkulos och förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) är en stor global hälsorisk. Risken för att utveckla aktiv tuberkulos är en av tio i en livstid i TB-infekterade personer, och en av tio per år i hiv-infekterade personer (1).
Den geografiska fördelningen av tarm-helminthes överlappar den för TB, vilket också påverkar den globala hälsan och förvärrar sjukdomen hos patienter med TB (2).
De flesta forskningsinsatser har ägnats effekten av orsakande bakterier M. tuberculosis (Mtb), HIV, eller helminthes separat och i samband med det adaptiva immunförsvaret.
Vår forskning fokuserar på den gynnsamma rollen hos medfödda immunceller och deras samarbete för kontroll av Mtb under samtidig ko-infektion. Fokus ligger på medfödda immunceller, såsom makrofager, neutrofiler och dendritiska celler och hur inneboende antimikrobiella funktioner hos dessa celler kan förbättras för att undertrycka Mtb, och hur samtidiga infektioner modulerar dessa svar.
En hypotes är att interaktiva funktioner hos medfödda celler är avgörande för kontroll av tuberkulos hos patienter med kroniska infektioner.
Huvudprojekt
1. Karaktärisera hur samtidig infektion med HIV påverkar funktioner i Mtb-infekterade makrofager. Undersöka förmågan hos HIV att manipulera hantering och dödande av intracellulära Mtb, med fokus på cellsignalering, phagolysosome-fusion och manipulation av aktiveringsstatus av makrofager.
2. Karaktärisera effekten av Mtb-hiv-infektion hos omogna dendritiska celler.
3. Fokus på effekten av HIV på dendritisk cellaktivering, mognad, och cellulära funktioner involverade under Mtb-infektion.
4. Effekten på medfödda immuncellfunktioner av andra samtidiga infektioner. Även om fokus är tuberkulos och samtidig infektion med HIV, pågår studier för att undersöka effekten av helminthes på medfödda immuncellers förmåga att framkalla rätt svar på Mtb.
5. Karaktärisera hur cellerna i medfödd immunitet samverkar för att styra Mtb vid samtidig infektion. Vi har visat att växelverkan mellan medfödda immunceller spelar en viktig roll i kontrollen av TB. Apoptotiska neutrofiler som innehåller Mtb har iakttaktagits utlösa en stark pro-inflammatorisk reaktion i makrofager, som krävs för att styra intracellulär replikering av bakterien.
6. Användningen av in vivo-modeller har nyligen bekräftat vilka roller apoptos och neutrofiler spelar i den cellulära överhörningen och immunaktiveringen under TB-infektioner (3, 4). Nu är utmaningen att undersöka om denna överhörning mellan medfödda immunceller är effektiv även för att övervinna HIV-inducerad (eller helminthes-inducerad) dämpning på cellfunktioner, och att dechiffrera dessa mekanismer.
Referenser
Barnes, P. F., A. B. Bloch, P. T. Davidson och D. E. Snider, Jr. 1991.Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection.
Tuberculosis hos patienter med human immunbristvirus-infektion.
New England Journal of Medicine 324 (23): 1644-1650.
Salgame, P., G. S. Yap, och W.C. Gause 2013.
Effect of helminth-induced immunity on infections with microbial pathogens.
Effekt av inälvsmask-inducerad immunitet på infektioner med mikrobiella patogener.
Nat Immunol. 14 (11): 1118-1126.
Blomgran, R., och J. D. Ernst. 2011.
Lung neutrophils facilitate activation of naive antigen-specific CD4+ T cells during Mycobacterium tuberculosis infection.
Lung-neutrofiler underlättar aktivering av naiva antigenspecifika CD4 + T-celler under infektion av Mycobacterium tuberculosis.
Journal of Immunology. 186 (12): 7110-7119.
Blomgran, R., L. Desvignes, V. Briken och J.D. Ernst. 2012.
Mycobacterium tuberculosis inhibits neutrophil apoptosis, leading to delayed activation of naive CD4 T cells.
Mycobacterium tuberculosis hämmar neutrofilt apoptos, vilket leder till fördröjd aktivering av naiva CD4 T-celler.
Cellvärden och mikrob 11 (1): 81-90.
