Hammarström Lab

När Alois Alzheimer 1906, i samband med sin upptäckt av Alzheimers sjukdom, första gången beskrev det han såg i hjärnan hos den patient han studerade, var det amyloida plack och fibrillära strukturer i neuroner han rapporterade. De senaste hundra år har forskningen försökt hitta svaret på vad dessa onormala strukturerna har för samband med sjukdomen. Det första stora genombrottet kom på 1960-talet när det påvisades att amyloider bestod av tunna proteintrådar. Fram till 1970-talet var den förhärskande teorin att alla amyloider bestod av samma proteinsubstans. Under 1980-talet möjliggjorde utvecklandet av metoder för renframställning av proteiner att forskarvärlden fick ett ovärderligt verktyg för att undersöka amyloida proteiner i provröret och idag vet vi att åtminstone 35 olika proteiner bildar sjukdomsförknippad amyloid i människa. Ett av dessa protein är amyloid-beta (Abeta) som identifierades 1984 och byggde upp de plack som Alzheimer såg 80 år tidigare. Abeta har länge varit huvudmålet för kemisk diagnostik och läkemedelsprövningar i kampen mot Alzheimers sjukdom.

Bristen på framgångsrika resultat, liksom bakslag längs vägen har fått många läkemedelsbolag att stänga sina program för utveckling av läkemedel mot neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers. De akademiska forskarna fortsätter dock sin kamp för att hitta lösningar och det finns ljuspunkter. Vi står nu på randen av nästa stora genombrott i forskningen kring amyloida plack i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom. Eller ska vi kalla det Alzheimers sjukdomar? Under senare år har allt fler bevis lagts fram som tyder på att vi hittills jagat fel mål i sökandet efter bot. I takt med att nya metoder för analys av de molekylära mekanismerna bakom sjukdomen utvecklas visar sej nya, tidigare okända sjukliga strukturer av Abeta, ett protein som finns naturligt hos alla människor.

Amyloider och Abeta har visserligen varit kända i många decennier men först under senare år har man börjat förstå att de inte är stela och statiska strukturer utan att bildandet och omformandet av dem är en dynamisk process som innehåller en mängd steg och mellanformer. Den insikten ger oss möjlighet att omformulera sättet på vilket vi tänker kring och attackerar problemet. Vi behöver förstå mer om hur de olika formerna bildas och byter skepnad, hitta nya metoder för att studera dessa processer ner på atomär nivå och förstå förhållandet mellan vad vi ser i provröret, vad vi ser i hjärnan hos djurmodeller och patienter och hur sjukdomsförloppet ser ut hos de drabbade.

Vi jobbar för att brygga gapet mellan förståelsen för de detaljerade strukturer vi kan analysera i renframställda prover i provrör och det vi ser hända i hjärnan när man drabbas av Alzheimers. Vi har med hjälp av bananflugor påvisat att exakt samma proteinmolekyl antar olika amyloid struktur beroende på vilken typ av neuronal cell den befinner sej i och att dess giftighet då blir väldigt olika. I musmodeller har vi kunnat påvisa att amyloida strukturer ändrar sej över tid. Likaså har vi visat att musmodeller som bär på de genetiska variationer som förknippas med risk för Alzheimer hos människor, uppvisar amyloida plack med olika strukturer. Vi har också bidragit till att påvisa att patienter som lider av olika typer av Alzheimers sjukdom uppvisar vitt skilda typer av amyloidstruktur, ner på atomär nivå.

Till vår hjälp har vi modellsystem med stigande grad av komplexitet men samtidigt med sjunkade grad av möjlighet till studier på atom-nivå. Under det senaste decenniet har vi jobbat med att utveckla små molekylära sonder som kan rapportera om dessa förlopp både i provröret och i den mänskliga hjärnan. Vi kan med hög precision upptäcka skillnader i den mänskliga hjärnan som är betydlig minde än de som kan upptäckas med konventionell mikroskopi och vi kan med våra metoder direkt jämföra det vi ser i hjärnan hos en patient med Alzheimers med det vi ser i en mus, en bananfluga eller ett provrör med renframställt protein.   Vi nyttjar vår kunskap kring atomära strukturer av amyloider som renframställs i provrör med hjälp av varierande yttre betingelser. Med hjälp av markörer specifika för olika amyloida strukturer kan vi jämföra med detta väldefinierade material med vad vi ser i musmodeller med människoliknande genetik men som ofta saknar sjukdomsbild. Bananflugorna vi jobbar med har å andra sidan ett sjukdomsförlopp som gör det möjligt för oss att studera hur olika amyloida strukturer påverkar sjukdomsförloppet och i provröret kan vi efterhärma de strukturer vi ser hos människa, mus o fluga för att se hur strukturen på amyloiden ser ut på atomär nivå och därmed möjliggöra design av nya läkemedelskandidater och diagnostiska molekyler som passar perfekt in i de strukturer som vi påvisat har störst effekt i den patient som drabbas av Alzheimers. Det är dessa strukturer som bör angripas för en individbaserad framtida behandling av Alzheimers sjukdomar.

Prioner är en egen typ av smittoagens. Prioner är partiklar som består enbart av kroppseget protein (äggviteämne) i en felaktig veckningsform. De har därför ingen arvsmassa. Prioner smittar via interaktioner mellan prionen och det friska prionproteinet (PrP) som alla däggdjur bär på som en produkt sin PRNP gen. Detta startar en självmatande dominoprocess där nya prioner bildas i allt snabbare takt i ett smittat djur. Prioner kan frigöras från ett djur och smitta ett annat djur. Prionsjukdomar är också zoonotiska, dvs kan smitta mellan djurarter. Olika stammar av prioner uppstår som en konsekvens av olika veckningsformer av PrP molekylerna i prionpartiklarna och ger olika egenskaper. Eftersom fårfarmare har levt med scrapie under århundraden har avelsprogram för att få fram resistenta djurstammar hunnit tas fram. Det finns genetiska variationer i PRNP genen hos får och getter som gör djuren resistenta mot Scrapie, medan andra genetiska varianter medför stor känslighet för Scrapie.

Under våren 2016 upptäcktes prionsjukdomen Chronic wasting disease (CWD) i renar o älgar i Norge. Detta var första gången prionsjukdom i vilda djur konstaterats i Europa. Under 2018 påvisades sjukdomen i Finland och i mars 2019 rapporterades det första fallet i Sverige, en älg i Arjeplog. Fallen i Norge är också första gången någonsin som prionsjukdom beskrivits i vildren och den har hittills varit mycket sällsynt i älg. Inom Europa har vi varit smärtsamt medvetna om prionsjukdomarnas genomslagskraft sedan utbrottet av prionsjukdomen ”Galna-ko-sjukan” (Bovine spongiform encephalopathy-BSE) under 80-talet och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) hos unga människor som ätit av de smittbärande djuren. BSE och CJD hade katastrofala följder för de drabbade, för djurägarna och livsmedelsindustrin.

CWD har varit känt i Nordamerika i 50 år. Det första djuret som påvisade sjukdomen hittades i Colorado 1967. Då sjukdomen smittar effektivt mellan individer i en hjord och mellan hjordar där deras vägar korsas, har sjukdomen nu bretts ut över en yta större än Skandinavien och har spridits till 4 olika arter av hjortdjur. Den här typen av spridningsmönster ses också hos får och getter i fångenskap. Att får drabbas av en prionsjukdom som kallas Scrapie har varit känt sedan 1700-talet och fårskötsel har lärt oss att smittsamma prioner kan ligga kvar i jord och växtlighet i många år, och fortfarande smitta friska djur när dessa åter beträder betena efter att de legat i träda/karantän.

Vi undersöker om den helt nya stam av prioner som har påvisats i de norska fallen av älg- och ren-CWD påverkar smittspridning inom arten men också om den nya stammen har förmåga att spridas till andra arter, tex rovdjur så som är känt för galna-ko-sjukan, som spridits till tex katt och mink. Detta görs inledningsvis med snabba och kostnadseffektiva försök på renframställt prionprotein från olika arter via biosyntetisk replikering av prioner i provrör.