I den aktuella studien, som publiceras i Cell Chemical Biology, har svenska forskare undersökt om känsligheten för ett av de protein som är nära förknippat med Alzheimers sjukdom skiljer sig mellan olika celltyper i hjärnan. Vid långt framskriden alzheimersjukdom har en stor mängd nervceller dött. Fokus har länge riktats mot att nervceller skadas av felveckade former av amyloid-betaprotein, som ansamlas och med tiden bildar plack i hjärnan. Men felveckat amyloid-beta ackumuleras inte bara i nervcellerna. Amyloidklumpar hittas också i hjärnans blodkärl, i näthinnan i ögat och i så kallade gliaceller. De sistnämnda är en grupp celler med olika stödjande funktioner i hjärnan. Det är oklart vilken roll detta spelar för sjukdomsutvecklingen. Därför ville forskarna bakom den nya studien undersöka om amyloid-beta kan bildas i dessa olika celltyper och om det är toxiskt för fler celler än just nervcellerna.
Till sin hjälp tog forskarna bananflugor (Drosophila melanogaster) som använts mycket inom forskningen för att förstå nervsystemets utveckling och sjukdomar, däribland Alzheimers sjukdom. De använde bananflugor som modifierats, så att deras celler bildade höga nivåer av mänskligt amyloid-beta-1-42, den mest skadliga av de två vanligast förekommande varianterna. Forskarna kunde styra i vilken celltyp amyloid uttrycktes och jämförde flugor med uttryck i olika celltyper. I tidigare studier har forskargruppen noterat att ju mer amyloidaggregat det finns i nervcellerna, desto sjukare blir bananflugorna.
– När vi i den här studien uttryckte amyloid-beta-1-42 i gliaceller i stället så fick bananflugorna otroligt mycket aggregat runt gliacellerna, men de blev knappt sjuka. De var något påverkade jämfört med kontrollflugor, men inte alls i närheten av flugorna som har amyloid-beta i nervcellerna, så det var förvånande, säger Maria Jonson, doktorand vid institutionen för fysik, kemi och biologi (IFM) och huvudförfattare till artikeln.
Olika former olika farliga
Forskarna undrade varför amyloid inte skadade gliacellerna lika mycket som nervceller och gjorde därför noggranna studier av aggregatens struktur. Felveckat amyloid-beta finns i olika former och delas bland annat in efter mognadsgrad. Moget amyloid ser i mikroskop ut som små trådar som packats tätt, ungefär som en bunt okokta spaghettistrån. Den omogna formen liknar snarare kokt spaghetti som bildat trassliga nystan. Tidigare studier från forskargrupperna av möss och människor har visat att både formerna förekommer, men detta är första gången de lyckats koppla samman neuronförtvining med amyloidens struktur.
– Vi såg att gliaceller verkar tillverka det mogna, mindre skadliga tillståndet av amyloid-beta, som nervcellerna inte klarar av att göra. Amyloiden hamnar utanför gliacellerna som trådbuntar, medan samma protein fastnar i den omogna formen inne i nervcellerna, som dör av det. Det väcker ju frågan om vilken molekylär mekanism som ligger bakom att amyloid-beta är så toxiskt för nervceller medan gliaceller kan klara av höga halter, åtminstone hos bananflugor, säger Per Hammarström, professor vid IFM, som har lett studien.
En viktig fördel med bananflugan som djurmodell, jämfört med möss, är att hos flugan leder höga nivåer av amyloid-beta-aggregat till förtvining av nervceller och tydligt förkortad livslängd, på liknande sätt som hos människa. Stefan Thors forskargrupp vid institutionen för klinisk och experimentell forskning har utvecklat bananflugorna i studien.
Studien har finansierats med stöd av bland annat Hjärnfonden, Vetenskapsrådet, Alzheimerfonden och Göran Gustafssons stiftelse.
Artikeln: "Aggregated Aβ1-42 is selectively toxic for neurons, whereas glial cells produce mature fibrils with low toxicity in Drosophila", Maria Jonson, Sofie Nyström, Alexander Sandberg, Marcus Carlback, Wojciech Michno, Jörg Hanrieder, Annika Starkenberg, K. Peter R. Nilsson, Stefan Thor och Per Hammarström, Cell Chemical Biology, publicerad online 12 april 2018, doi: 10.1016/j.chembiol.2018.03.006
