Elektronmikroskopibild av amyloid från sars-cov-2-virusets spikprotein. När spikprotein blandas med enzymet neutrofilt elastas i provrör bildas förgrenade proteinfibriller som kanske kan orsaka koaguleringsrubbningar vid covid-19. Foto EMSIS Vid allvarlig covid-19-sjukdom och långtids-covid kan fler organ än lungorna påverkas allvarligt. Komplexa sjukdomssymtom och skador på exempelvis hjärtat, njurarna, ögonen, näsan, hjärnan och störningar av blodkoaguleringen kan finnas kvar länge. Varför sjukdomen påverkar kroppen på detta sätt är i stora stycken ännu ett mysterium. Nu har forskare vid Linköpings universitet hittat en biologisk mekanism som aldrig tidigare beskrivits och som kan visa sig vara en del av förklaringen.
Per Hammarström och Sofie Nyström vid institutionen för fysik, kemi och biologi, IFM. Foto Magnus Johansson
Forskarteamet studerar sjukdomar som orsakas av felveckade proteiner, där Alzheimers sjukdom i hjärnan är den mest kända. Forskarna noterade att det finns många likheter mellan covidrelaterade symtom och de som ses vid sjukdomar där felveckade proteiner ställer till problem.
Proteiners funktion är mycket starkt kopplad till att proteinet är veckat på ett bestämt sätt som ger det en specifik 3-dimensionell struktur. Vid sidan om denna form kan ett protein anta en alternativ form. Över 30 olika proteiner är kända för att ha en sådan alternativt veckad form som är förknippad med sjukdom. Denna alternativa veckning av proteinet kallas för amyloid. LiU-forskarna undrade om viruset som orsakar covid-19, sars-cov-2, har ett protein som kan bilda amyloid. De var särskilt intresserade av spikproteinet på virusets yta, som viruset använder för att interagera med kroppens celler och infektera dem.
Forskarna fann via datasimulering att i coronavirusets spikprotein finns sju olika sekvenser som potentiellt skulle kunna bilda amyloid. Tre av de sju sekvenserna uppfyllde forskarnas kriterier för att räknas som amyloidbildande. Bland annat bildade de så kallade fibriller, som ser ut som långa trådar när de undersöks i elektronmikroskop.
Men uppstår de här fibrillerna av sig själva? Det är känt att många amyloidsjukdomar, som Alzheimers sjukdom, föregås av en process då kroppen klipper upp stora proteiner till mindre proteinbitar som kan bilda skadligt amyloid. I studien, som publicerats i tidskriften Journal of American Chemical Society, visar forskarna att ett enzym från immunförsvarets vita blodkroppar kan klippa upp coronavirusets spikprotein. När spikproteinet klipps upp bildas just den proteinbit som enligt forskarnas analyser är allra mest benägen att bilda amyloid. Det här enzymet släpps ut i stor mängd från en typ av vita blodkroppar, neutrofiler, som rycker ut i ett tidigt skede vid infektioner som covid-19. När forskarna blandade rent spikprotein med enzymet, som heter neutrofilt elastas, bildades ovanliga fibriller.
– Vi har aldrig sett så fina, men läskiga, fibriller som från den amyloidbildande sekvensen i spikproteinet i sars-cov-2. Fibrillerna från spikproteinet växte ut som grenade armar från en kropp och amyloider är normalt inte grenade på det viset. Vi tror att det har att göra med egenskaper hos spikproteinet, säger Per Hammarström, professor vid Institutionen för fysik, kemi och biologi, IFM.
Tidigare forskning, bland annat en studie av sydafrikanska forskare, har pekat på att spikproteinet kan vara inblandat i bildandet av små blodproppar. I blodet finns proteinet fibrin som får blodet att koagulera när ett kärl skadats, så att hålet täpps igen och det slutar blöda. När skadan börjat läka ska koaglet lösas upp av plasmin, som också finns i blodet. Linköpingsforskarna blandade amyloidbildande proteinbitar från spikproteinet med dessa kroppsegna ämnen i provrör, och såg att de fibrinkoagler som då bildas inte kan lösas upp på normalt sätt av plasmin. Denna nyupptäckta mekanism skulle kunna ligga bakom bildandet av liknande mikroblodproppar som har observerats både vid allvarlig covid-19 och långtidscovid. Rubbningar av blodkoaguleringen syns också vid många amyloidsjukdomar.
– Vi ser att spikproteinet under inverkan av vårt eget immunförsvar kan bilda amyloida strukturer, och att det potentiellt kan påverka vår blodkoagulering. Vi tror att dessa fynd kan ha betydelse inom många olika forskningsfält och vi hoppas att andra forskare kommer att titta vidare på olika frågeställningar som väcks, säger Sofie Nyström, universitetslektor vid IFM, den andra forskaren bakom studien.
Studien har finansierats med stöd av Vetenskapsrådet.
Artikeln: Amyloidogenesis of SARS-CoV-2 Spike Protein, Sofie Nyström och Per Hammarström, (2022), Journal of the American Chemical Society, publicerad online den 17 maj 2022, doi: 10.1021/jacs.2c03925
