Studier av trombocyter och koagulation

Trombocyterna, eller blodplättarna som de också kallas, är små cellfragment som cirkulerar i våra blodkärl. Deras uppgift är att finna platser där blodkärlets vägg skadats. 

Där kan de breda ut sig, binda till sig fler trombocyter och på sin yta katalysera koagulationsprocessen som gör att blodet levrar sig, så att blödningen upphör.

Men trombocyterna kan också utgöra problem. Personer med för få trombocyter i blodet eller de vars trombocyter inte fungerar bra har en ökad blödningsrisk. Obefogad aktivering av trombocyter kan orsaka allvarliga skador, till exempel kan sådan aktivering utlösas på kärlväggen i ett åderförfettat blodkärl. När trombocyterna binder och aktiveras där finns risken att de täpper till blodkärlet helt och därigenom framkallar hjärtinfarkt eller slaganfall.

Hjärt-kärlsjukdomar är idag den vanligaste dödsorsaken, trots att behandlingsresultaten blivit allt bättre. En viktig del i behandlingen är de effektiva trombocythämmande läkemedel som minskar risken för blodpropp som till exempel acetylsalicylsyra, clopidogrel och ticagrelor, men som tyvärr samtidigt ökar risken för blödning.

Blodlevringen (koagulationen) startar normalt på en skadad kärlvägg med att vävnadsfaktor som vid en skada exponeras mot blodet och aktiverar faktor X till dess aktiva form, Xa som sedan i sin tur aktiverar protrombin till trombin. Trombin, nyckelenzymet i koagulationen, som till största delen bildas på ytan av aktiverade trombocyter, klyver proteinet fibrinogen till fibrin och bildar på så sätt det nätverk som förstärker blodkoaglet, liksom armeringsjärnen i betong. Bildningen av trombin och aktivering av trombocyten är tätt sammanlänkade processer, eftersom trombin också är en kraftfull aktivator av trombocyterna, och på så sätt snabbar upp sin egen bildning.

Självklart måste ett så här kraftfullt system regleras noga för att förhindra oönskade effekter som t.ex. blodproppsbildning. En del av finjusteringen består i att trombocyten har flera olika receptorer (=mottagare) för trombin; GPIb, PAR1 och PAR4. Trombin klyver PAR1 och PAR4 receptorerna på ett ställe så att nya ändar bildats, vilka i sin tur kan binda till sin egen receptormolekyl på ett annat ställe och skickar då en aktiveringssignal in i trombocyten. När trombocyterna aktiveras frisätts en mängd olika ämnen. Vissa aktiverar andra trombocyter i närheten, andra skyddar koagel från att lösas upp för tidigt. De frisätter även ämnen som stimulerar eller hämmar bildningen av nya blodkärl.

Under mer än 60 år var vitamin K antagonister (AVK) de enda tillgängliga orala antikoagulativa drogerna som minskade bildningen av trombin. I Sverige var warfarin den helt dominerande ur denna grupp. Sedan fem år har nya orala antikoagulantia (NOAK) börjat användas i sjukvården, en direkt trombinhämmare (dabigatran) och två direkta faktor Xa hämmare (apixaban och rivbaroxaban). De närmaste åren väntas fler liknande komma.

AVK-behandling ges mot blodproppssjukdom på både ven- och artärsidan. Sådan behandling är mycket vanlig, mer än 2% av befolkningen i Sverige är under behandling. Exempel på venös tromboembolism som kan föranleda AVK-behandling är djup propp (trombos) i ben och/eller proppavgång till lunga (lungembolism). På artärsidan fruktar man t ex ischemisk stroke där källan för proppavgång kan finnas i hjärtat vid inopererad mekanisk hjärtklaff eller vid förmaksflimmer. 

AVK-behandlingen ges dels under en varierande lång tid med start i akutfas av blodproppssjukdom (t ex patient med djup ventrombos i ett ben) och dels rent förebyggande efter manifesterad blodproppssjukdom (t ex patient med återfall i lungembolism) eller utan tidigare manifestation men med hög eller mycket risk för att insjukna (t ex patienter med inopererad mekanisk hjärtklaff).

De vanligaste indikationerna för AVK-behandling är f.n. förmaksflimmer (ca 50%), venös tromboembolism (30 %), mekanisk hjärtklaff (15 %) samt övriga (5%). NOAK kan användas på de vanligaste indikationerna utom mekanisk hjärtklaff och de flesta nya patienter med behov av antikoagulativ behandling får NOAK.

I vår forskning studerar vi i hemostasen, från genetik till sjukvård. Vi har utvecklat metoder att analysera generna för alla koagulationsfaktorer och hämmare, som redan används i sjukvården för att utreda ärftliga orsaker till blödnings och trombossjukdomar. Dessa metoder används sedan december 2015 i sjukvården.

I ett forskningsprojekt studerar vi biokemiska riskfaktorer för att få venös trombos och återfall av venös tromboembolism. I ett annat projekt kvaliteten i AVK-behandling av venös trombos på specialiserade antikoagulantiamottagningar och jämför med primärvård. Vi studerar även hur man bäst utför och kalibrerar analysen protrombinkomplex. som används för kontroll av AVK-behandling. Studier om införande av NOAK i sjukvården i vår region pågår, liksom effekter på hemostasen av NOAK och även effekter av NOAK på vanliga koagulationsanalyser.

I vår trombocytforskning studerar vi trombinreceptorerna PAR1 och PAR4, särskilt hur de aktiveras av trombin. PAR1 och 4 har olika affinitet för trombin och ger upphov till trombocytaktiveringen, men med skillnader i densamma. Det är inte utrett hur aktiveringen av dessa två receptorer går till i detalj. 

Vi har en metod uppsatt för mätning av kalciumökning intracellulärt aktiverade trombocyter, som har olika förlopp för aktivering via PAR1 respektive PAR4. Vi kan samtidigt mäta intracellulärt kalcium och bildning av trombin över tid i. Dessutom har vi utvecklat en flödescytometrisk metod som kan skilja på aktiveringsvägarna. 

 För att studera blodproppsbildning utan försöksdjur utvecklar vi flödeskammare där vi kan studera interaktionen mellan olika ytor och biomaterial med blodet och hur trombocyterna och koagulationen aktiveras samt testa antitrombotiska läkemedel.

Intravenös behandling med heparin krävs vid operationer med hjärt-lungmaskin för att undvika koagelbildning och används vid ballongvidgning av hjärtats kranskärl. Det krävs mycket högre koncentrationer av heparin än vad som behövs vid behandling av blodpropp i venerna. Det är oklart varför. 

Hepariner hämmar koagulationsfaktorerna Xa och trombin med hjälp av kroppen egen hämmare, plasmaproteinet antitrombin. Trombin har en central roll i aktivering av blodplättarna genom mottagarmolekylerna PAR1 och 4. Vi studerar hur heparin påverkar trombocyternas aktivering.

Vårt mål är att skaffa kunskap om blodplättarnas aktivering av trombin och hur hepariner påverkan denna aktivering. Med denna kunskap hoppas vi finna nya mål för blodproppsförebyggande behandling och på sikt även nya läkemedel för detta ändamål.

Se också vår hemsida, Platelets.se för mer information på engelska.

Publikationer
Visa/dölj innehåll

Publikationer i DiVA

2019

Relaterad forskning
Visa/dölj innehåll

Nyheter
Visa/dölj innehåll

Organisation
Visa/dölj innehåll