Individualiserad behandling och diagnostik vid tuberkulos

En läkare tittar på röntgenbilder.
johner.se/Cultura Creative

Vårt övergripande syfte är att med nya metoder och strategier individualisera och därmed effektivisera handläggningen av tbc.

Bakgrund

Tuberkulos (tbc) är en infektionssjukdom orsakad av Mycobacterium tuberculosis som leder till nära 1.5 miljoner dödsfall per år och är ständigt aktuell även i Sverige i och med globalisering och ökande resistensproblematik. Fascinerande nog är det endast ca 5 % av tbc-infekterade individer som senare utvecklar aktiv sjukdom vilket tyder på att immunförsvaret har effektiva kontrollmekanismer som skulle kunna användas terapeutiskt. Våra egna och andras studier visar att sådan kontroll innefattar kväveoxid (NO) producerat av makrofager liksom faktorer som D-vitaminbrist och kronisk maskinfektion som kan dämpa den del av immunsvaret som skyddar mot tbc (Th1-lymfocyter). När tbc väl är konstaterat är det avgörande för behandlingsresultatet att man använder befintlig behandling på ett optimalt sätt vad gäller rätt antibiotikadoser i förhållande till känslighetsnivån hos bakterien och värdens immunsvar.

Mål och syfte

Vårt övergripande syfte är att med nya metoder och strategier individualisera och därmed effektivisera handläggningen av tbc. Vi ligger i framkant med att ta fram nya metoder för att skatta grad av immunsvar, sjukdomsgrad, koncentrationsbestämning av tuberkulosläkemedel samt odlings- och helgenomsekvenseringsbaserad resistensbestämning i nationella och internationella samarbetsprojekt. Forskningsgruppen består av tuberkulosspecialister inom flera professioner som infektionsläkare, kliniska mikrobiologer, sjuksköterskor, biologer och biomedicinska analytiker.

Metoder

Metoder som används är helgenomsekvensering inklusive metagenomik, MIC-bestämning, koncentrationsbestämning av antibiotika med LC-MS/MS och biologiska metoder, live-cellmikroskopi med Incucyte™ för att studera interaktionen mellan tuberkelbakterien och humana celler, in vitro-studier med cell-linjer samt immunohistokemi, Det finns ett nära och mångårigt samarbete mellan forsknings- och kliniskt P3-laboratorium där forskning sker med virulenta mykobakterier. Interferon gamma release assays (IGRA)-metoder samt flödescytometri. Inom gruppen finns stor erfarenhet av translationella projekt och kliniska interventionsstudier i lokala, regionala, nationella och internationella samarbeten (Etiopien, Kina, Peru och Guinea Bissau).

Finansiering

Forskningsgruppen har finansiering från Hjärt-Lungfonden (JP, 2021-2023; TS 2018-2021), Vetenskapsrådet (TS 2017-2022, TN 2019-2022), FORSS (JP och TS), Linköpings Universitet (TS) och ALF (JP och TS).

Individualiserad behandling och diagnostik vid tuberkulos.

Individualiserad behandling

Bilden visar hur forskargruppen kan arbeta vid individualiserad behandling och diagnostik vid tuberkulos.

Tillgänglighetsbeskrivning:
I mitten av bilden står det ”Individualiserad behandling”. Till vänster står det "MIC (känslighetsnivå) Resistensmutationer" samt "Läkemedelskonc. LC-MS/MS" med två pilar som leder mellan de båda. Från dessa två pilar går en tredje pil in till ”Individualiserad behandling”. Från ”Läkemedelskonc. LC-MS/MS” går ytterligare en pil in mot mitten.

Runt om mitten står det även ”Immunförsvar”, ”Klinisk allvarlighetsgrad- TBscore Patientfaktorer” samt ”Bakteriebörda, virulens – CFU/time to positivity (TTP)” som alla har pilar riktade in mot ”Individuell behandling”.

Huvudfrågeställningar i forskningen Visa/dölj innehåll

Individualiserad behandling vid tbc

– HIGH-SHORT RP – Kan man förkorta behandlingstiden vid aktiv tbc med ökad dosering av rifampicin och pyrazinamid?
– Tid till positiv odling (TTP) som mått på behandlingsrespons och smittsamhet.
– Kan Ct-värden ersätta mikroskopi för smittsamhetsbedömning vid tbc?
– Skattning av immunsvar vid tbc med en mycobacterial growth inhibition assay (MGIA)
– Utveckling av en helgenomsekvenseringsmetod (NGS) med resistensprediktion direkt på sputum.
– Kan MIC-bestämning av pyrazinamid överföras till referensmetod och finns en lineage-specifik effekt på MIC?

HIGH-SHORT RP: Huvudansvariga: Katarina Niward PhD (öl) och Jakob Paues PhD (öl), David Ekqvist (spec-läk), Martina Sönnerbrandt (tbc-ssk), Daniel Nordqvist (ST-läk), Anna Bornefall (ST-läk), Judith Bruchfeld (KS, docent, öl), Jan-Willem Alffenaar (Sydney Universitet, professor, klinisk farmakolog), Ulrika Simonsson (Uppsala Universitet, professor, farmakometri).

NGS/MIC/MGIA: Michaela Jonsson Nordvall (biolog), Blanka Andersson (biolog, forskningsingenjör), Jenny Welander (molekylärbiolog), Volda Gabro (BMA), Claudio Köser (biolog, Uk), Jim Werngren och Mikael Mansjö (Folkhälsomyndigheten).


Hur utvecklas multiresistens mot M. tuberculosis?

– Leder isoniazidresistens till nedsatt känslighet mot radikalmedierade resistensmutationer och ytterligare resistensutveckling?


Hur påverkas immunförsvaret av tbc-läkemedel?

– Hur påverkar pyrazinamid, kinoloner, pretomanid och isoniazid makrofagens avdödningsförmåga hos tuberkelbekterier?
– Hur kan avdödning av tuberkelbakterien optimeras genom synergistiska effekter mellan immunförsvaret (NO) och antibiotika som pretomanid?

Michaela Jonsson Nordvall (biolog), Blanka Andersson (biolog, forskningsingenjör), Jenny Welander (molekylärbiolog), Volda Gabro (BMA). Nära samarbete med Maria Lerm (professor).

Diagnos och uppföljning av latent tbc

– Hur vanligt är gränsvärden vid Quantiferon-plus och hur korrelerar de till utveckling av aktiv tbc?
– Hur korrelerar olika QFT-plus-nivåer till risk att utveckla aktiv tbc?
– Vilka orsaker finns till gränsvärden vid Quantiferon-plus?
– Hur fungerar ”cascade of care” för graviditets- och migrantscreening med QFT-plus från provtagning till behandling på infektionsklinik?

QFT-plus/gränsvärden/uppföljning: Anna Wikell (ul, KS). Cecilia Leitet, BMA, Region Kalmar Län. Jerker Jonsson, öl (Folkhälsomyndigheten).
Uppföljning latent tbc: Jakob Paues PhD (öl) och Karin Sundelin (öl).

Publikationer Visa/dölj innehåll

Senaste publikationerna i LiU DiVA

2022

J. W. C. Alffenaar, S. L. Stocker, L. Davies Forsman, A. Garcia-Prats, S. K. Heysell, R. E. Aarnoutse, O. W. Akkerman, A. Aleksa, R. van Altena, W. Arrazola de Onata, P. K. Bhavani, N. Vant Boveneind-Vrubleuskaya, A. C. C. Carvalho, R. Centis, J. M. Chakaya, D. M. Cirillo, J. G. Cho, L. D. Ambrosio, M. P. Dalcolmo, P. Denti, K. Dheda, G. J. Fox, A. C. Hesseling, H. Y. Kim, C. U. Koser, B. J. Marais, I Margineanu, A. G. Martson, M. Munoz Torrico, H. M. Nataprawira, C. W. M. Ong, R. Otto-Knapp, C. A. Peloquin, D. R. Silva, R. Ruslami, P. Santoso, R. M. Savic, R. Singla, E. M. Svensson, A. Skrahina, D. van Soolingen, S. Srivastava, M. Tadolini, S. Tiberi, T. A. Thomas, Z. F. Udwadia, D. H. Vu, W. Zhang, S. G. Mpagama, Thomas Schön, G. B. Migliori (2022) Clinical standards for the dosing and management of TB drugs The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease , Vol. 26 , s. 483-499
Karin Welén, Ebba Rosendal, Magnus Gisslén, Annasara Lenman, Eva Freyhult, Osvaldo Fonseca-Rodríguez, Daniel Bremell, Johan Stranne, Åse Östholm Balkhed, Katarina Niward, Johanna Repo, David Robinsson, Anna Jonsson Henningsson, Johan Styrke, Martin Angelin, Elisabeth Lindquist, Annika Allard, Miriam Becker, Stina Rudolfsson, Robert Buckland, Camilla Thellenberg Carlsson, Anders Bjartell, Anna C Nilsson, Clas Ahlm, Anne-Marie Fors Connolly, Anna K Överby, Andreas Josefsson (2022) A Phase 2 Trial of the Effect of Antiandrogen Therapy on COVID-19 Outcome: No Evidence of Benefit, Supported by Epidemiology and In Vitro Data European Urology , Vol. 81 , s. 285-293 Vidare till DOI

Våra samarbetsprojekt Visa/dölj innehåll

Samarbeten (tbc)

Hur påverkas tbc immunologiskt och kliniskt av kronisk maskinfektion?

Robert Blomgran, docent (forskningsledare), Giggil Pushpamithran (doktorand; TS bihandledare), Olle Stendahl prof emeritus.

Externa samarbetspartners: Ebba Abate PhD, Gezahegn Beweket och Amare Kifile (PhD candidates), Gondar University, Ethiopia.

Individualiserad behandling vid multiresistent tbc

– Linezolid – biverkningar och dosoptimering vid multiresistent tbc
– Koncentrationsbestämning och MIC vid behandling av multiresistent tbc i Kina

Judith Bruchfeld, docent (forskningsledare), Lina Davies Forssman (post doc), Johanna Kuhlin (doktorand, TS bihandledare).

Förbättrad resistensbestämning med fenotypiska och genotypiska metoder

– Utveckling av en referensmetod för MIC-bestämning av D-cykloserin
– Prestanda hos odlingsbaserade (fenotypiska) jämfört med genotypiska metoder
– Orsaker till falsk monoresistens mot pyrazinamid

Jim Werngren och Michael Mansjö, folkhälsomyndigheten. Claudio Köser, Cambridge.

Kan en klinisk scoringmodell (TBscore) användas för att öka andel TB som upptäcks?

– Effekt av en prospektiv kluster-randomiserad studie i Etiopien och Guinea Bissau.
– Hur kan användning av TBscore påverka ”cascade of care” och minska morbiditet och mortalitet vid tbc?

Christian Wejse, docent och Frauke Rudolf (postdok, forskningsledare); båda från Infektionskliniken, Århus Universitetssjukhus. Ebba Abate och Binyam Moges och Hikma Fekadu (Etiopien); Antonio Mateus Mendes och Armando Sifna (Guinea Bissau). Nära samarbete mellan Bandim Health Project, Guinea Bissau, Gondar University Hospital, Etiopien och Linköpings universitet. Multicenterstudie i samarbete med Guinea Bissau, Etiopien, Århus och Linköpings Universitet. 

Övriga samarbeten

Förbättrad behandling och resistensbestämning mot icke-tuberkulösa mykobakterier via nya betalaktam/betalaktamas-inhibitonskombinationer.

Lina Davies Forsman, Gabrielle Fröberg, Christian C Giske, Erja Chryssanthou (KS/KI, Stockholm).


Individualiserad dosering av betalaktam-antibiotika och optimerad handläggning vid S aureus-bakteriemi.

Anita Hellgren docent, forskningsledare. Tobias Damsgard (doktorand, LiU och region Kalmar län), Elisabeth Nielsen (Uppsala Universitet), Jonas Bonnedahl och Hanna Woksepp (LiU och region Kalmar Län).


Snabb resistensbestämning av multiresistenta gramnegativer med flödescytometri.

Oskar Ekelund (doktorand) och Sofia Somajo (PhD) båda region Kronoberg. Erik Sturegård (huvudhandledare, Lunds Universitet).


Genetiska resistensmekanismer bakom ökad monoresistens mot piperacillin-tazobactam.

Jonas Bonnedahl och Jorge Hernandez, LiU/Region Kalmar län.

Forskargruppen Visa/dölj innehåll

Organisation Visa/dölj innehåll