Individualiserad behandling och diagnostik vid tuberkulos

En läkare tittar på röntgenbilder.
johner.se/Cultura Creative

Vårt övergripande syfte är att med nya metoder och strategier
individualisera och därmed effektivisera handläggningen av tbc.

Bakgrund

Tuberkulos (tbc) är en infektionssjukdom orsakad av Mycobacterium tuberculosis som leder till strax över en miljon dödsfall per år och är ständigt aktuell även i Sverige i och med globalisering och ökande resistensproblematik. Fascinerande nog är det endast ca 5 % av tbc-infekterade individer som senare utvecklar aktiv sjukdom vilket tyder på att immunförsvaret har effektiva kontrollmekanismer som skulle kunna användas terapeutiskt. Våra egna och andras studier visar att sådan kontroll innefattar kväveoxid (NO) producerat av makrofager liksom faktorer som D-vitaminbrist och kronisk maskinfektion som kan dämpa den del av immunsvaret som skyddar mot tbc (Th1-lymfocyter). När tbc väl är konstaterat är det avgörande för behandlingsresultatet att man använder befintlig behandling på ett optimalt sätt vad gäller rätt antibiotikadoser i förhållande till känslighetsnivån hos bakterien och värdens immunsvar.

Mål och syfte

Vårt övergripande syfte är att med nya metoder och strategier individualisera och därmed effektivisera handläggningen av tbc. Vi ligger i framkant med att ta fram nya metoder för att skatta grad av immunsvar, sjukdomsgrad, koncentrationsbestämning av tuberkulosläkemedel samt odlings- och helgenomsekvenseringsbaserad resistensbestämning i nationella och internationella samarbetsprojekt. Forskningsgruppen består av tuberkulosspecialister inom flera professioner som infektionsläkare, kliniska mikrobiologer, sjuksköterskor, biologer och biomedicinska analytiker. 

Metoder

Metoder som används är helgenomsekvensering av mykobakterier inklusive metagenomik och epigenetik, MIC-bestämning, koncentrationsbestämning av antibiotika med LC-MS/MS och biologiska metoder, live-cellmikroskopi med Incucyte™ för att studera interaktionen mellan tuberkelbakterien och humana celler, in vitro-studier med cell-linjer samt immunohistokemi, Det finns ett nära och mångårigt samarbete mellan forsknings- och kliniskt P3-laboratorium där forskning sker med virulenta mykobakterier. Inom gruppen finns stor erfarenhet av translationella projekt och kliniska interventionsstudier i lokala, regionala, nationella och internationella samarbeten (Etiopien, Kina, och Guinea Bissau).

Finansiering

Forskningsgruppen har finansiering via flera anslag från Hjärt-Lungfonden, Vetenskapsrådet, FORSS, Linköpings Universitet ALF/region Östergötland.

Individualiserad behandling

Individualiserad behandling och diagnostik vid tuberkulos.

Individualiserad behandling

Bilden visar hur forskargruppen kan arbeta vid individualiserad behandling och diagnostik vid tuberkulos.

Tillgänglighetsbeskrivning:
I mitten av bilden står det ”Individualiserad behandling”. Till vänster står det "MIC (känslighetsnivå) Resistensmutationer" samt "Läkemedelskonc. LC-MS/MS" med två pilar som leder mellan de båda. Från dessa två pilar går en tredje pil in till ”Individualiserad behandling”. Från ”Läkemedelskonc. LC-MS/MS” går ytterligare en pil in mot mitten.

Runt om mitten står det även ”Immunförsvar”, ”Klinisk allvarlighetsgrad- TBscore Patientfaktorer” samt ”Bakteriebörda, virulens – CFU/time to positivity (TTP)” som alla har pilar riktade in mot ”Individuell behandling”.

Huvudfrågeställningar i forskningen

Individualiserad behandling vid tbc

– DOSE-TB – Kan man genom tidigare koncentrationsbestämning av tbc-läkemedel och MIPD förkorta behandlingstiden vid aktiv tbc?
– Tid till positiv odling (TTP) som mått på behandlingsrespons och smittsamhet.
– Hur kan AI-baserad lungröntgengradering användas vid aktiv tbc?
– Kan Ct-värden ersätta mikroskopi för smittsamhetsbedömning vid tbc?
– Skattning av immunsvar vid tbc med en mycobacterial growth inhibition assay (MGIA)
– Optimering av en helgenomsekvenseringsmetod (tNGS) med resistensprediktion direkt på sputum.
– Kan MIC-bestämning av pyrazinamid överföras till referensmetod och finns en lineage-specifik effekt på MIC?

DOSE-TB: Huvudansvariga: Katarina Niward PhD (öl) och Lina Davies Forsman i samarbete med Ulrika Simonsson (Uppsala Universitet, professor, farmakometri). Medarbetare: Jakob Paues PhD (öl), David Ekqvist (öl), Martina Sönnerbrandt (tbc-ssk), Daniel Augustinsson (ST-läk, doktorand), Judith Bruchfeld (KS, docent, öl).
NGS/MIC/MGIA/CAD CXR: Michaela Jonsson Nordvall (biolog), Blanka Andersson (biolog, forskningsingenjör), Jenny Welander (molekylärbiolog), Volda Gabro (BMA), Claudio Köser (biolog, Uk), Mårten Sandstedt, Jim Werngren och Mikael Mansjö (Folkhälsomyndigheten).

Hur utvecklas multiresistens mot M. tuberculosis?

– Leder isoniazidresistens till nedsatt känslighet mot radikalmedierade resistensmutationer och ytterligare resistensutveckling?

Hur påverkas immunförsvaret av tbc-läkemedel?

– Hur påverkar tbc-läkemedel i sig makrofagens avdödningsförmåga av tuberkelbekterier?
– Hur kan avdödning av tuberkelbakterien optimeras genom synergistiska effekter mellan immunförsvaret (NO) och antibiotika?

Michaela Jonsson Nordvall (biolog), Blanka Andersson (biolog, forskningsingenjör), Jenny Welander (molekylärbiolog), Volda Gabro (BMA). Nära samarbete med Maria Lerm (professor).

Hur kan man förbättra möjligheterna att skilja mellan infektion och kolonisation av icke-tuberkulösa mykobakterier?

- Vilka mykobakteriearter orsakar kliniskt signifikanta infektioner?
- Kan de vanligaste NTM detekteras i vävndsprover?
- Kan man genom immunfenotypning och detektion av NTM i vävnad skilja mellan kolonisation och infektion?
- Hur kan tid till positiv odling (TTP) användas vid relevansbedömning av NTM samt som behandlingsuppföljning?

Erik Wettersand (doktorand). Hans Olsson (patolog, PhD), Hanna Woksepp (PhD, molekylärbiolog). John Walles, Lunds Universitet.

Diagnos och uppföljning av latent tbc

- Hur kan smittspårning av tbc optimeras?
- Hur fungerar ”cascade of care” för graviditets- och migrantscreening med QFT-plus från provtagning till behandling på infektionsklinik?

Jakob Paues PhD (öl) och David Ekqvist (öl).

Nyheter

Publikationer

Senaste publikationerna i LiU DiVA

2024

Paolo Miotto, Daniela M. Cirillo, Thomas Schön, Claudio U. Koeser (2024) The exceptions that prove the rule-a historical view of bedaquiline susceptibility Genome Medicine, Vol. 16, Artikel 39 Vidare till DOI
Tobias Damgaard, Hanna Woksepp, Lars Brudin, Jonas Bonnedahl, Elisabet I. Nielsen, Thomas Schön, Anita Hällgren (2024) Estimated glomerular filtration rate as a tool for early identification of patients with insufficient exposure to beta-lactam antibiotics in intensive care units Infectious Diseases Vidare till DOI
Sainan Wang, Lina Davies Forsman, Chunhua Xu, Haoyue Zhang, Yue Zhu, Ge Shao, Shanshan Wang, Jiayi Cao, Haiyan Xiong, Katarina Niward, Thomas Schön, Judith Bruchfeld, Limei Zhu, Jan-Willem Alffenaar, Yi Hu (2024) Second-line antituberculosis drug exposure thresholds predictive of adverse events in multidrug-resistant tuberculosis treatment International Journal of Infectious Diseases, Vol. 140, s. 62-69 Vidare till DOI
Sushil Pandey, Catherine Vilcheze, Jim Werngren, Arnold Bainomugisa, Mikael Mansjo, Ramona Groenheit, Paolo Miotto, Daniela M. Cirillo, Christopher Coulter, Alain R. Baulard, Thomas Schön, William R. Jacobs Jr, Kamel Djaout, Claudio U. Koser (2024) Loss-of-function mutations in ndh do not confer delamanid, ethionamide, isoniazid, or pretomanid resistance in Mycobacterium tuberculosis Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 68, Artikel e0109623 Vidare till DOI
John Walles, Niclas Winqvist, Stefan R. Hansson, Erik Sturegard, Haitham Baqir, Anna Westman, Torbjoern Kjerstadius, Thomas Schön, Per Bjorkman (2024) Pregnancy Outcomes in Women Screened for Tuberculosis Infection in Swedish Antenatal Care Clinical Infectious Diseases, Vol. 78, s. 125-132 Vidare till DOI

Våra samarbetsprojekt

Samarbeten (tbc)

Hur påverkas tbc immunologiskt och kliniskt av kronisk maskinfektion?
Robert Blomgran, docent (forskningsledare), Giggil Pushpamithran (doktorand; TS bihandledare), Olle Stendahl prof emeritus.

Externa samarbetspartners: Ebba Abate PhD, Gezahegn Beweket och Amare Kifile (PhD candidates), Gondar University, Ethiopia.

Förbättrad resistensbestämning med fenotypiska och genotypiska metoder
– Utveckling av en referensmetod för MIC-bestämning av icke-tuberkulösa mykobakterier
– Prestanda hos odlingsbaserade (fenotypiska) jämfört med genotypiska metoder
– Orsaker till falsk monoresistens mot pyrazinamid

Jim Werngren och Michael Mansjö, folkhälsomyndigheten. Volda Gabro. Claudio Köser, Cambridge.

Hur kan identifiering av aktiv tbc optimeras i högendemiska länder?
– Effekt av en prospektiv, kluster-randomiserad studie av förbättrad case-finding av aktiv tbc vid hälsocentraler i Etiopien och Guinea Bissau.
– Hur kan användning av TBscore påverka ”cascade of care” och minska morbiditet och mortalitet vid tbc?

Frauke Rudolf (postdok, forskningsledare) och Christian Wejse, docent och; båda från Infektionskliniken, Århus Universitetssjukhus. Ebba Abate (Etiopien); Antonio Mateus Mendes och Armando Sifna (Guinea Bissau). Multicenterstudie i samarbete mellan Bandim Health Project, Guinea Bissau, Gondar University Hospital, Etiopien och Linköpings universitet. Guinea Bissau, Etiopien, Århus och Linköpings Universitet.

Övriga samarbeten

Förbättrad behandling mot icke-tuberkulösa mykobakterier.
Lina Davies Forsman, Gabrielle Fröberg, Christian C Giske, Erja Chryssanthou (KS/KI, Stockholm). Clara Braian.

Individualiserad dosering av betalaktam-antibiotika och optimerad handläggning vid S aureus-bakteriemi.
Anita Hellgren docent, forskningsledare. Tobias Damgaard (doktorand, LiU och region Kalmar län), Elisabeth Nielsen (Uppsala Universitet), Jonas Bonnedahl och Hanna Woksepp (LiU och region Kalmar Län).

Snabb resistensbestämning av multiresistenta gramnegativer med flödescytometri.
Oskar Ekelund (öl), region Kronoberg och Sofia Somajo (docent, Linnéuniversitetet, Kalmar).

Genetiska resistensmekanismer bakom ökad monoresistens mot piperacillin-tazobactam.
Huvudansvarig: Sofia Somajo (docent, Linnéuniversitetet, Kalmar). Medarbetare: Oskar Ekelund (öl), region Kronoberg och Jonas Bonnedahl (Docent LiU, öl region Kalmar).

Forskargruppen

Organisation