Studier av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) B-celler och dess signalvägar

Cellbiologi-B-cells-leukemi

Oxidativ-stress sensorer reglerar TNF-signalering: fel-kontroll i leukemi.

KLL antikroppars molekylära målstrukturer

KLL är den vanligaste leukemiformen i västvärlden och uppträder i heterogena former. Flera av dessa former bildar så kallade subset av stereotypa immunglobuliners (IG) tunga- och lätta kedjas komplementära diversitets regioner 3 (CDR3). Detta har på ett högst påtagligt sätt fört fram frågan om antigen-specificitet till forskningsfronten i KLL-fältet.

Vår forskargrupp rapporterade för några år sedan ett nytt fynd angående KLL antikroppar, vilket visade att det är en ytterst begränsad repertoar av mål-strukturer för dessa antikroppar – de binder till exempel biokemiska finstrukturer på oxiderat LDL (men inte till nativt LDL), apoptotiska celler och till vissa bakterier (Lanemo Myhrinder et al Blood 2008 och Bergh et al Hematologica 2014). 


Pipetterade provTillsammans med iakttagelser att bakteriella pneumonier ökar risken för KLL, stödjer våra data hypotesen att infektioner kan understödja en proliferativ ’drive’ genom att dessa antigen kontinuerligt stimulerar B-cells receptorn vilket leder till ohämmad celldelning och ökad känslighet för transformerande händelser ex vis mutationer. 

KLL leukemicellernas mikromiljö

KLL celler delar sig, prolifererar, inte i blod men djupt inne i lymfknutor och benmärg i så kallade proliferativa centra även kallade pseudofolliklar. Här spelar stromaceller, som omger leukemicellerna, en viktig roll som ’ammor’ och förser KLL-cellerna med tillväxtsignaler, bland annat ett litet redox-aktivt enzym THIOREDOXIN (Trx). Det utgör en viktig tillväxtfaktor för KLL celler in vitro och in vivo (Bäckman et al Hematologica 2007). 

Trx bidrar till att KLL-cellerna skyddas mot, förhindras att dö i programmerad celldöd, apoptos, genom oxidativ stress det vill säga överskott att fria radikaler, reaktiva syreintermediärer (ROS). Trx och protein disulfid isomeras (PDI), vilket tillhör Trx-superfamiljen, reglerar via redox också membranreceptorn TNFR2 (Söderberg et al Antiox Redox Signal 2013)

KLL celler aktiveras av DNA-sensorer via en helt nyupptäckt signalväg

KLL celler liknar första linjens försvars-B-celler så kallade B1-celler. Vi har nyligen funnit att vissa DNA-sekvenser som återfinnes hos mikrober utgör en distinkt startsignal när de binder till sin DNA sensor på KLL cellen. Denna signalväg genererar utsöndring av kromatinfibrer som liknar fångstnät (Ingelsson et al 2015 manuscript).

Medarbetare
Visa/dölj innehåll

Relaterad forskning
Visa/dölj innehåll

Nyheter - artiklar

Forskning i media

Jakt på genernas av- och påknappar

Vad kännetecknar de svekfulla celler i immunförsvaret som låter sig omvandlas till laglösa leukemiceller? Hur skiljer de sig från sina plikttrogna syskonceller? Ulf Klein, Columbia University, samlar ledtrådar och ser ett mönster växa fram vid kronisk lymfatiskt leukemi.

Läs artikeln på Cancerfondens sida här

White blood cells launch DNA ‘webs’ to warn of invaders

Läs artikeln i Science Magazine här

Organisation
Visa/dölj innehåll