Denna helhetsbild består av en serie sammankopplade matematiska modeller, som beskriver mekanismerna i det system man vill förstå. Dessa modeller kan sedan hjälpa till att guida vilka nya försök och tester man vill göra, och till och med ligga som grund för kommande ansökningar till myndigheter som godkänner läkemedel. På så sätt kan man spara tid och pengar, och få billigare läkemedel snabbare ut till patienter. Man kan dessutom bidra till att ersätta djurförsök. I detta projekt kommer de att testa och utveckla denna nya utvecklingskedja för testande av ett specifikt läkemedel, dapagliflozin, som är användbart både för att behandla diabetes och för att minska risken för kardiovaskulära komplikationer, som t ex en hjärtattack eller hjärtsvikt.
Typ 2 Diabetes (T2D) är en av våra dyraste och vanligaste folksjukdomar, och den är dessutom en av de viktigaste riskfaktorerna för hjärt- och kärlsjukdom (HKS), den vanligaste dödsorsaken. Trots att detta samband varit känt sen länge, är det först nyligen som man har hittat ett T2D-läkemedel – empagliflozin - som minskar risken för HKS. Man har dessutom precis upptäckt att diabetes egentligen borde indelas i 5 undergrupper.
AstraZeneca, det klart största läkemedelsföretaget i Sverige, har nyligen släppt det liknande läkemedlet dapagliflozin, men de har inte undersökt ifall också det läkemedlet minskar risken för HKS. Om också dapagliflozin har sådana positiva effekter, skulle de kunde bredda användningsområdet, vilket är bra för både dem och diabetespatienter.
Att undersöka den frågan skulle kosta miljardtals kronor med det vanliga sättet att certifiera droger. Därför är det spännande och viktigt att FDA, de som godkänner läkemedel i USA, precis har öppnat för insändning av en ny typ av certifieringsförslag: certifieringar som använder mekanistiska matematiska modeller.
Matematiska modeller är i sig inte någonting nytt, för farmakokinetiska modeller används i princip i alla läkemedelsprojekt idag, för att förutsäga hur mycket läkemedel som finns i blodet. Men, Gunnar Cedersunds speciella expertis – mekanistiska eller systemfarmakologiska modeller - som beskriver både de intracellulära mekanismerna och helkroppsnivån samtidigt, är ännu så länge ovanliga. Gunnar har därför redan fått en hel del finansiering från AstraZeneca för att använda sina systemfarmakologiska modeller för att lösa specifika, men mindre, projektfrågor. En del av det arbetet har också lett till ett sådant projekt har vunnit AstraZenecas stora interna forskningspris IMED. Cedersunds modeller har också vunnit en rad andra priser, både bland t ex kliniker och systemfarmakologer. Trots detta så har vare sig Cedersund eller någon annan utvecklat en systemfarmakologisk modell som är så heltäckande att den på ett övertygande sätt kan hjälpa till att svara på frågan ifall dapagliflozin borde hjälpa mot HKS.
I det här projektet föreslår kommer Cedersund tillsammans med AstraZeneca att samarbeta om att utveckla en sådan modell, som dessutom gör skillnad på de 5 olika typerna av diabetes. En sådan modell skulle, förutom att hjälpa till i just detta specifika fall, kunna fungera som en kunskapsbas också för mycket av den kommande läkemedelsutvecklingen som sen kommer ske i detta sjukdomsområde. Genom att sammanställa all tillgänglig kunskap och data i en interaktiv simuleringsmodell kan man göra många viktiga saker. I ett läkemedelsprojekt kan man t ex fråga: ”Givet all kunskap och data som vi har tillgång till just nu, vad är de mest rimliga scenarierna? ” Eller omvänt "Vad är inte rimligt, givet den kunskap och data vi har idag". En sådan kunskapsdatabas skulle också fundamentalt kunna omvandla den linjära läkemedelsutvecklingskedjan vi använder idag till en integrerad helhet, där alla projekt hjälper varandra. Istället för att en misslyckad fas 2 studie bara är pengar i sjön, blir den värdefull kunskap tillbaka till alla andra projekt som också använder samma kunskapsbas. I det här projektet kommer vi att ta fram en sådan kunskapsbas genom att sätta samman ett antal existerande modeller, och genom att använda unika och omfattande data från många andra forskargrupper ute i världen. För att svara på frågan om dapagliflozin ovan, kommer vi att testa tre hypoteser:
- H1: Både empagliflozin och dapagliflozin hämmar tillbakaflödet av glukos från urinen, och sänker därför kroppens socker-, och energi-nivåer. Detta leder också till mindre volym i blodet, vilket minskar blodtryck och minskar risken för t ex hjärtsvikt. Den första hypotesen är att detta i sig kan förklara de uppmätta effekterna, eftersom t ex mindre energi ger fettcellerna chansen att lagra all energi i form av fett, och eftersom fettlagring i andra vävnader leder till inflammation och komplikationerna i HKF. Ökad fettförbränning i levern leder också till att mer keton-kroppar frisätts, vilket också kan bidra till ökad hjärtfunktion.
- H2: Den andra hypotesen är i) att empagliflozin dessutom har direkta effekter på andra celltyper, men att också de är samma för dapagliflozin, ii) med dessa effekter tillagda i modellen, kan den förklara varför empogliflozin har sina positiva effekterna på HKF. Vi kommer att mäta sådana direkta effekter för både empagliflozin och dapagliflozin genom att tillsätta dem till isolerade celler från riktiga människor, och tillsätta dem till artificiella organsystem, som också de kommer från människor.
Om H1 eller H2 håller, och om modellen korrekt kan förutsäga några nyckelexperiment som testas i nya experiment, kan modellen i princip ligga som grund för en ny certifieringsansökan om att använda diabetesläkemedlet dapagliflozin också för HKF. I så fall kommer vi att etablera ett samarbete med Food and Drug Administration i USA, och se på vilket sätt en sådan modell kan användas, enligt deras nya riktlinjer för modellbaserade läkemedelscertifieringsprocesser.
Finansiär:
VR medicin
