För ett par år sen kom en ny typ av läkemedel som utnyttjar brister i cancercellers förmåga att reparera skador på sitt dna. Dessa läkemedel, som kallas PARP1-hämmare, används mot cancer som har mutationer i gener som spelar en viktig roll i dna-reparation. En sådan är breast cancer gene 1, BRCA1. Denna gen har en så central roll i cellens förmåga att reparera allvarliga dna-skador att mutationer i den leder till kraftigt ökad cancerrisk, ofta i ung ålder. Risken är så hög att en del kvinnor med muterad BRCA1-gen väljer att operera bort bröst och äggstockar för att förebygga cancer.
Möjligt att öka effekt av behandling?
PARP-1-hämmare används i vården för att behandla vissa typer av ärftlig cancer i bröst, äggstock, bukspottkörtel och prostata. Men en del tumörceller utvecklar resistens mot PARP-hämmare. Särskilt senare stadier av cancer, som spridit sig i kroppen, är mer motståndskraftig mot behandlingen. Det finns därför stort intresse av att förstå hur resistensen uppkommer och kanske kunna förebygga den.
Forskarna bakom den aktuella studien misstänkte att cellkärnans formbarhet kunde vara en viktig faktor i uppkomsten av resistens mot behandling. Vetenskapsmän upptäckte redan för runt 150 år sen att cancerceller har onormalt formade cellkärnor. Det är ett av de första tecknen på cancer. Men har det någon praktisk betydelse?
– Nu visar vi att cellkärnan deformeras som en av reaktionerna på dna-skada. Vi ser också att cancerceller med en deformerad cellkärna tar större skada av behandling med PARP-hämmare. Det väcker frågan: kan molekyler som gör cellkärnan mer formbar användas kliniskt för att öka effekten av behandling? säger Francisca Lottersberger, universitetslektor vid Linköpings universitet, som har lett studien.
Kärnans flexibilitet spelar roll
Forskarna visar att ändringen av kärnans form är en aktiv förändring som styrs av strukturen som ger cellen dess form, cytoskelettet. Till skillnad från kroppens skelett av ben, som är hårt och statiskt, har cytoskelettet en dynamisk struktur som ständigt byggs upp och bryts ner.
Dessutom förändrade forskarna cellkärnans membran genom en kombination av genetiska och kemiska metoder som gjorde kärnan mer flexibel. Resultatet: PARP-hämmare dödade cancercellerna mer effektivt. Anledningen till det är att när cellkärnan är mer formbar, flyttas de skadade dna-strängarna runt mer inne i kärnan. Då ökar chansen att de inte repareras på rätt sätt och fler cancerceller dör.
Behandlingar krockar
Upptäckten att en mer formbar cellkärna ökade effekten av behandling, fick forskarna att vilja prova kombinationen av PARP-hämmare och ett läkemedel som gör cellkärnorna stelare. Paklitaxel (som säljs under namnet Taxol bland annat), förhindrar cytoskelettet att omformas och har använts under många årtionden för att döda cancerceller. Kliniska studier har pekat mot att när Taxol och PARP-hämmare kombineras vid cancerbehandling blir effekten inte bättre, utan snarare sämre. LiU-forskarnas experiment bidrar till att förklara dessa observationer.
– I en typ av odlade cancerceller försämrades behandlingseffekten av PARP-hämmare när vi samtidigt behandlade cancercellerna med Taxol. Taxol gör cellkärnan stelare, vilket gör cellerna mer resistenta mot behandling med PARP-hämmare. Så det är troligtvis inte en bra idé att kombinera dessa läkemedel med varandra, säger Francisca Lottersberger.
Studien har finansierats med stöd av Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.
Artikeln: Nuclear deformability increases PARPi sensitivity in BRCA1-deficient cells by increasing microtubule-dependent DNA break mobility, Elena Faustini, Angela dello Stritto, Andrea Panza, Ylli Doksani och Francisca Lottersberger, (2025), Nature Communications, 16, 5326 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60756-8
