Celler övervakar ständigt hur deras dna ”mår”. En dna-molekyl som slutar abrupt är en signal om att dna har skadats allvarligt – åtminstone i de flesta fall.
– Den allvarligaste dna-skadan en cell kan drabbas av är när en dna-helix bryts i två delar, säger Francisca Lottersberger, universitetslektor vid Linköpings universitet.
Normalt försöker celler snabbt reparera all dna-skada. Problemet är att våra kromosomer har ändar som ser ut precis som brutet dna. Om cellerna skulle försöka “reparera” dem genom att leta efter en annan lös ände att sammanfoga med, skulle det leda till att två eller fler kromosomer sätts ihop, vilket ökar risken att cellen omvandlas till en cancercell.
Därför måste kromosomändarna – telomererna – skyddas från cellens dna-reparationssystem.
– Jag är väldigt intresserad av att cellerna ständigt måste reparera dna-skador för att undvika mutationer, celldöd och cancer, samtidigt som de absolut inte får reparera kromosomändarna av misstag eftersom det skulle ge samma katastrofala resultat. Vad är skillnaden mellan skadat dna och den naturliga kromosomänden? Det här problemet har varit känt i nästan ett sekel, men vissa aspekter är fortfarande inte helt lösta, säger Francisca Lottersberger.
Löste mysterium
Även om telomererna inte ska repareras som om de vore trasigt dna, finns flera dna-reparationsproteiner vid kromosomändarna. Francisca Lottersbergers forskargrupp har tidigare visat att ett nyckelprotein för reparation, dna-proteinkinas (DNA-PK), hjälper till att bearbeta telomerer och skydda dem från nedbrytning. Men hur DNA-PK samtidigt hindras från att försöka reparera dessa trubbiga dna-ändar har varit ett mysterium – fram till nu.Fotograf: Thor Balkhed
I samarbete med Max Douglas vid Institute of Cancer Research i Storbritannien har forskarna visat att två andra proteiner, kallade RAP1 och TRF2, spelar en viktig roll i regleringen av DNA-PK.
– Vi visar genetiskt, biokemiskt och strukturellt hur proteinet RAP1, som förs till telomererna av TRF2, genom direkt interaktion säkerställer att DNA-PK inte “reparerar” telomererna, säger Francisca Lottersberger, som lett den genetiska delen av studien.
Roll i sjukdomar och åldrande
Telomerernas roll i processer som cancerutveckling och åldrande, och vad som händer när de inte fungerar som de ska, har länge intresserat forskare. Sjukdomar som orsakas av störningar i underhållet av telomererna är sällsynta men mycket allvarliga, och inkluderar för tidigt åldrande, blodbristsjukdomen aplastisk anemi och lungfibros. I ungefär hälften av fallen förklaras sjukdomen av en känd mutation som påverkar telomerernas stabilitet. Men i många fall finns det idag ingen medicinsk förklaring till varför individen är sjuk. Francisca Lottersberger hoppas att hennes forskningsresultat ska bidra till att hitta den biologiska mekanismen bakom fler oförklarade fall.
Forskningen är också relevant inom cancerområdet. Å ena sidan kan olämplig “reparation” av telomerer utlösa katastrofala händelser som leder till mutationer och cancer. Å andra sidan är cancercellers reparation av dna-skador ofta mindre effektiv än normala cellers. Denna svaghet utnyttjas i cancerbehandlingar, där många behandlingar dödar tumörceller genom att orsaka dna-skador eller hämma reparation, eller både och.
Med andra ord har kunskap om hur celler reglerar dna-reparation och skyddar telomerer betydelse både för att förebygga cancer och behandla sjukdomen när den uppstått. Ökad förståelse för vilka proteiner som spelar nyckelroller i dessa cellulära processer kan på sikt bidra till mer precisa och målinriktade behandlingsstrategier.
Studien har finansierats av bland andra Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse. Francisca Lottersberger är verksam vid Wallenbergcentrum för molekylär medicin vid Linköpings universitet, där hon är WCMM-forskare.
Artikeln: Chromosome end protection by RAP1-mediated inhibition of DNA-PK, Eickhoff, P., Sonmez, C., Fisher, C.E.L. et al. (2025). Nature, publicerad 16 april 2025, doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08896-1