Vi undersöker varför neurodegenerativa sjukdomar, åtminstone till en början, drabbar specifika delar av hjärnan, ett kännetecken hos sjukdomarna som kallas selektiv sårbarhet. Till exempel drabbar Huntingtons sjukdom delar av hjärnan som är viktiga för att kontrollera motoriska rörelser, medan delar av hjärnan som spelar stor roll för minnet drabbas vid Alzheimers sjukdom.
Genetiska neurodegenerativa sjukdomar är speciellt gåtfulla då alla celler i hjärnan bär på den mutation som orsakar sjukdomen, men de allra flesta celltyper lyckas stå emot sjukdomen. Mutationer kan också uttryckas i årtionden innan sjukdomen väl bryter ut. Hur motstår hjärnan skadliga proteiner under så lång tid, och vad är det som gör att detta skydd sedan bryts ner?
Vi arbetar med två grundläggande frågor:
1) Reagerar en viss celltyp på olika sätt på olika stressfaktorer som kan leda till felveckade protein?
2) Reagerar olika typer av hjärnceller på olika sätt på samma stressfaktor?
Vår hypotes är att effektiviteten hos det maskineri i cellen som kontrollerar proteinkvaliteten skiljer sig åt hos olika celltyper, beroende på olika sammansättning av de komponenter som utgör maskineriet, och att de här skillnaderna påverkar selektiv sårbarhet.
För att undersöka fenotypen hos specifika celler i hjärnan innan en sjukdom brutit ut använder vi en metod som möjliggör att isolera mRNA från cellerna vi vill studera: ett ribosomprotein (RiboTag), som har en molekylär tag, uttrycks i cellerna. Tagen fångar upp ribosomer i färd med translation, och på så sätt kan vi avgöra vilka proteiner som cellen håller på att tillverka.
Arbetet vi gjort med hjälp av RiboTag visade att celler som antas motstå sjukdom uppvisar stora förändringar proteinproduktion i ett tidigt skede av sjukdomen, medan celler som påverkas avsevärt i senare skeden av sjukdomen inte ändrat produktionen av proteiner tidigt i sjukdomsförloppet. Dessa överraskande resultat har inspirerat oss till att utveckla en ny metod. Den möjliggör undersökningar av flera nivåer av genreglering, från kromatinmodulering till translation, i specifika celltyper från komplexa vävnader.
