Selektiv sårbarhet för neurodegenerativa sjukdomar

Forskningsverksamhet Walker Jackson

Neurodegenerativa sjukdomar orsakar specifika symptom som beror på vilken del av hjärnan som är drabbad. Vi vill förstå hur delar av hjärnan som inte är påverkade motstår sjukdomar, och kunna dra nytta av kunskapen för att skydda mer sårbara delar.

Vi undersöker varför neurodegenerativa sjukdomar, åtminstone till en början, drabbar specifika delar av hjärnan, ett kännetecken hos sjukdomarna som kallas selektiv sårbarhet. Till exempel drabbar Huntingtons sjukdom delar av hjärnan som är viktiga för att kontrollera motoriska rörelser, medan delar av hjärnan som spelar stor roll för minnet drabbas vid Alzheimers sjukdom.

Genetiska neurodegenerativa sjukdomar är speciellt gåtfulla då alla celler i hjärnan bär på den mutation som orsakar sjukdomen, men de allra flesta celltyper lyckas stå emot sjukdomen. Mutationer kan också uttryckas i årtionden innan sjukdomen väl bryter ut. Hur motstår hjärnan skadliga proteiner under så lång tid, och vad är det som gör att detta skydd sedan bryts ner?

Vi arbetar med två grundläggande frågor:

1) Reagerar en viss celltyp på olika sätt på olika stressfaktorer som kan leda till felveckade protein?

2) Reagerar olika typer av hjärnceller på olika sätt på samma stressfaktor?

 

Vår hypotes är att effektiviteten hos det maskineri i cellen som kontrollerar proteinkvaliteten skiljer sig åt hos olika celltyper, beroende på olika sammansättning av de komponenter som utgör maskineriet, och att de här skillnaderna påverkar selektiv sårbarhet. 

För att undersöka fenotypen hos specifika celler i hjärnan innan en sjukdom brutit ut använder vi en metod som möjliggör att isolera mRNA från cellerna vi vill studera: ett ribosomprotein (RiboTag), som har en molekylär tag, uttrycks i cellerna. Tagen fångar upp ribosomer i färd med translation, och på så sätt kan vi avgöra vilka proteiner som cellen håller på att tillverka. 

Arbetet vi gjort med hjälp av RiboTag visade att celler som antas motstå sjukdom uppvisar stora förändringar proteinproduktion i ett tidigt skede av sjukdomen, medan celler som påverkas avsevärt i senare skeden av sjukdomen inte ändrat produktionen av proteiner tidigt i sjukdomsförloppet. Dessa överraskande resultat har inspirerat oss till att utveckla en ny metod. Den möjliggör undersökningar av flera nivåer av genreglering, från kromatinmodulering till translation, i specifika celltyper från komplexa vävnader. 

 

Walker Jackson fov

 

Forskargrupp
Visa/dölj innehåll

Öppna positioner
Visa/dölj innehåll

Vi tar gärna emot ansökningar från personer intresserade av vårt arbete, som skulle vilja utföra sin praktik (eller ett avhandlingsprojekt) i labbet.

Vi uppmuntrar särskilt studenter som är intresserade av att bedriva ett bioinformatiskt projekt som involverar R-programmering och / eller bygga blanka applikationer online för att visualisera vetenskaplig data. Grundläggande kunskaper om R krävs.

Vänligen maila Lech Kaczmarczyk eller Walker Jackson för att diskutera de möjligheter som finns tillgängliga.

Publikationer
Visa/dölj innehåll

Publikationer från DiVA

2019

2017

2016

2013

Publikationer från andra tidskrifter

2017
Alana M. Thackray, Alzbeta Cardova, Hanna Wolf, Lydia Pradl, Ina M Vorberg, Walker S. Jackson and Raymond Bujdoso
Genetic human prion disease modelled in PrP transgenic Drosophila
Biochemical Journal

2015
Walker S. Jackson and Lech Kaczmarczyk
Astonishing advances in mouse genetic tools for biomedical research
Schweizerische Medizinische Wochenschrift

Raymond Bujdoso, Matthias Landgraf, Walker S Jackson, and Alana M Thackray
Prion-induced neurotoxicity: Possible role for cell cycle activity and DNA damage response
World Journal of Virology

2014
Walker S. Jackson and Clemens Krost
Peculiarities of prion diseases
PLoS Pathogens

Walker S. Jackson, Clemens Krost, Andrew W. Borkowski and Lech Kaczmarczyk
Translation of the Prion Protein mRNA Is Robust in Astrocytes but Does Not Amplify during Reactive Astrocytosis in the Mouse Brain
PLoS ONE

Walker S. Jackson
Selective vulnerability to neurodegenerative disease: the curious case of Prion Protein
Disease Models & Mechanisms

2009
Walker S. Jackson, Andrew W. Borkowski, Nicki E. Watson, liver D. King, Henryk Faas, Alan Jasanoff and Susan Lindquist
Spontaneous generation of prion infectivity in fatal familial insomnia knockin mice
Neuron

Onlineresurser
Visa/dölj innehåll

Forskningsområde
Visa/dölj innehåll

Organisation
Visa/dölj innehåll