Walker Jackson. Foto John Karlsson
Prionsjukdomar är ovanliga, obotliga sjukdomar som bryter ner hjärnan. Uppmärksammade prionsjukdomar är galna ko-sjukan hos nötkreatur och scrapie hos får. På 1990-talet smittades människor som åt kött från nötkreatur med galna ko-sjukan och drabbades av en variant av sjukdomen.Walker Jackson och Lech Kaczmarczyk. Foto John Karlsson
– Prioner är mycket märkliga. Det är smittämnen som bara består av ett specifikt protein. Normalt prionprotein finns i alla däggdjur, men proteinet kan omvandlas till en form som är skadlig. Denna omvandling startar en kaskad där den sjukdomsframkallande formen gör om normala proteinmolekyler till den skadliga varianten, säger Lech Kaczmarczyk, förste forskningsingenjör vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper (BKV) och huvudförfattare till en av studierna.
Prionsjukdomar kan alltså spridas med infektiösa prioner mellan organismer. Men de kan också orsakas av genetiska förändringar i genen som kodar för prionproteinet. Beroende på var i genen mutationen sitter drabbas olika delar av hjärnan. Detta trots att det normala prionproteinet finns i många celltyper och hjärnområden. Denna förbryllande egenskap kallas selektiv sårbarhet. Den är framträdande även vid andra, vanligare sjukdomar som bryter ner nervsystemet, så kallade neurodegenerativa sjukdomar. Exempelvis får personer med Parkinsons sjukdom framför allt skador i de delar av hjärnan som styr kroppens rörelser, medan Alzheimers sjukdom kännetecknas av demens och kognitiva problem orsakade av skador i andra delar av hjärnan.
Så vad ligger egentligen bakom den här selektiva sårbarheten, som gör att sjukdomarna ger så olika symtom? En stor utmaning för forskare är att när de första symtomen på sjukdomen börjar märkas är de drabbade delarna av hjärnan redan skadade. Då är det svårt att ta reda på hur det hela började.
Mätbara förändringar långt före symtom
Forskarna bakom de aktuella studierna har studerat sjukdomsmodeller i mus av olika prionsjukdomar. Forskarna använde nya metoder som låter dem upptäcka sjukdomsmekanismer som satts i rörelse långt innan det uppstått märkbara symtom. Det finns inga synbara förändringar i hjärnaktiviteten, djurens beteende eller vävnadernas utseende, men forskarna vet med säkerhet att mössen kommer att få sjukdomen och hur lång tid det kommer att ta.Walker Jackson. Foto John Karlsson
– Många forskare och läkare anser att behandlingar mot neurodegenerativa sjukdomar måste sättas in i mycket tidiga skeden av sjukdomen, innan det ens uppkommit några kliniska tecken, för att behandlingen ska kunna göra nytta. Därför är det viktigt att förstå vad som händer i de tidigaste stadierna av sjukdomen, säger Walker Jackson, universitetslektor vid BKV, som har lett studierna.
Forskarna har i en av studierna tittat på hur olika celltyper reagerar vid infektion med prioner. I den andra studien har de studerat två genetiska prionsjukdomar: fatal familjär insomni (FFI) och Creutzfeldt-Jacobs sjukdom (CJD). FFI kännetecknas av svåra sömnstörningar, eller insomni, medan CJD framför allt orsakar demens och skadar de kognitiva funktionerna. Trots att sjukdomarna ger olika symtom under senare stadier i utvecklingen upptäckte forskarna likheter i dessa tidiga, pre-symptomatiska stadier.
– I våra studier ser vi att i de mycket tidiga stadierna av sjukdomarna sker koordinerade förändringar i genuttryck, som om cellerna försöker att förändra sig för att bekämpa sjukdomen. En del forskare betraktar ändrat genuttryck vid sjukdom som en dysfunktion, men våra data tyder på att det är cellerna som svarar koordinerat på situationen, säger Walker Jackson.
I den första studien var det så många gener som hade förändrat genuttryck i ett tidigt skede av sjukdomen, precis innan symtom uppträder, att forskarna menar att det vore omöjligt att välja ut ett mål att försöka rikta behandling mot. Upptäckten skulle kunna bidra till att förklara varför många läkemedelsstudier inte gett önskade behandlingsresultat; de fokuserade på en enskild gen och missade de andra problemen i cellerna.
Fann överraskande likheter
Celler producerar hela tiden nya proteiner utifrån vilka gener som för stunden är aktiva. Produktionen sker i cellens proteinfabriker, ribosomerna. Genom att använda en metod som låter forskarna följa ribosomerna i en specifik celltyp i taget, kunde de få en bild av vad som pågår i de cellerna just då. I studien av de båda genetiska prionsjukdomarna, som orsakas av två olika mutationer i priongenen, tittade forskarna på sex celltyper.Lech Kaczmarczyk och Susanne Bauer i Walker Jacksons grupp studerar vad som händer i hjärnan i de allra tidigaste faserna av neurodegenerativ sjukdom. Foto John Karlsson
– Vi blev överraskade av att i båda sjukdomarna var det samma celltyp som reagerade starkast och i princip på samma sätt. Så trots att dessa båda sjukdomar ter sig väldigt olika i senare stadier, kan det finnas underliggande likheter som på sikt kan bli intressanta mål för behandling, säger Susanne Bauer, doktorand vid samma institution och huvudförfattare till den andra studien som publiceras i tidskriften Life Science Alliance.
Celltypen i fråga, nämligen nervceller som uttrycker somatostatin, har inte studerats särskilt mycket i prionsjukdomar tidigare. Däremot har tidigare studier pekat mot att denna celltyp kan påverkas i tidiga skeden av andra neurodegenerativa sjukdomar.
Forskarna såg också att de cellulära förändringarna i tidiga sjukdomsstadier var helt annorlunda i de genetiska prionsjukdomarna jämfört med infektiös prionsjukdom. Detta belyser att även om det i grunden är samma prionprotein som är defekt, finns det stora molekylära skillnader mellan prionsjukdomar av olika ursprung. Forskarna arbetar nu vidare utifrån sina fynd och kommer att studera fler, mer vanligt förekommande neurodegenerativa sjukdomar med samma metoder.
Studierna har gjorts med finansiellt stöd av bland annat Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, KWA, och German Center for Neurodegenerative Diseases, DZNE.
Artikel 1: Distinct translatome changes in specific neural populations precede electroencephalographic changes in prion-infected mice, Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al, (2022), PLoS Pathogens, publicerad online den 12 augusti 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747
Artikel 2: Translatome profiling of neuronal subtypes in fatal familial insomnia model mice reveals TOR signaling in somatostatin neurons, Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al, (2022), Life Science Alliance, publicerad online den 3 oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530
