Virus anses vara en trolig orsak, åtminstone i vissa fall, och den uttalade hygienen kan eventuellt spela roll för att den autoimmuna processen (”inbördeskriget”) som gör att det egna immunförsvaret dödar de celler i bukspottkörteln som bildar insulin, vilket är orsaken till den form av diabetes, Typ 1, som utgör 99 % av diabetesfallen bland barn och ungdomar. Kostfaktorer och även faktorer som normalt förknippas med utveckling av Typ 2 diabetes kan tänkas spela roll även för utveckling av Typ 1 diabetes.
Sjukdomen kan inte botas. Trots intensiv, mycket tung behandling med flera dagliga insulininjektioner, givet med "penna" eller insulinpump, anpassad till regelbunden kost med visst innehåll, styrt med hjälp av flera dagliga blodsockerbestämningar, så drabbas barnen ibland av allvarliga akuta komplikationer (insulinchock respektive diabeteskoma) som kan vara livshotande, och på sikt få åtskilliga svåra komplikationer som ex ögonskador, som kan ge blindhet, nervskador med nedsatt känsel, njurskador som kan kräva dialys eller njurtransplantation, andra kärlskador som kan ge tidig hjärtinfarkt och för tidig död etc.
Johnny Ludvigssons diabetesforskning berör ett flertal områden
Orsak/er till diabetes
För att kunna studera vad som eventuellt inträffat i tidig ålder, många år innan sjukdomen bryter ut, så skapades en stor studie, ABIS (Alla Barn i Sydöstra Sverige), i vilken 17.000 barn födda oktober 1997-oktober 1999 följs från födelsen och framåt med regelbunden registrering av miljöfaktorer, och med regelbunden provtagning av blod, urin, avföring, hårstrån. Hittills (februari 2015) har 116 av dessa barn fått diabetes, och ett antal barn har hög risk att utveckla diabetes (vilket kan identifieras genom att de har s k diabetesrelaterade autoantikroppar, som tecken på pågående inbördeskrig) så nu kan prover från dessa barn tagna vid födelsen, 1 års ålder etc. studeras och jämföras med prover från barn som inte fått diabetes. Vi studerar på detta sätt betydelsen av virus, infektioner, tidig nutrition, psykologisk stress, tillväxt etc. i samarbete med forskargrupper även utanför Linköping och i andra länder. För mer information se ABIS hemsida www.abis-studien.se
Den autoimmuna reaktionen kan tänkas påverkas av allehanda faktorer. Infektioner har misstänkts lång tid och vi forskar vidare (Malin Ördberg, Jeanette Wahlberg Hughes), och inte minst tarmfloran kan tänkas påverka immunförsvarets mognad och spelar roll för ev angrepp på pankreas (Pär Andersson-White; samverkan med prof Eric Triplett, University South Florida, Gainsville, USA). Kosten kan givetvis påverka tarmfloran och misstänks spela roll för risken att få diabetes (Sofia Klingberg,Göteborg, och Hilde Brekke, Oslo). Vi har också särskilda studier som rör hur stress påverkar inbördeskriget vid uppkomst av Typ 1 diabetes och har funnit att allvarliga livshändelser under barndomen signifikant ökar risken för Typ 1 diabetes (Nygren et al 2015, Diabetologia), och vi är också intresserade av vilken roll social situation spelar (Pär Andersson-White, Tomas Faresjö, Åshild Faresjö).
Orsak till Typ 1 diabetes studeras också som del av helt andra projekt: I DIVID-projektet har man i Oslo opererat bort en liten del av bukspottkörteln på sex nyinsjuknade vuxna patienter med Typ 1 diabetes och som del av ett EU-projekt (PEVNET) studeras framförallt förekomst av ev virusinfektion i bukspottkörteln, framförallt i Langerhanska öarna. Fynden sätts även i relation till förekomst av inflammation i öarna, och immunologisk reaktion i blodet (där vi i Linköping har samlat blodet och har särskilt ansvar). Som del av PEVNET (ett EU-projekt) studerar vi i vad mån virus kan tänkas spela roll för svaret på behandling med GAD-vaccin (se nedan DIABGAD-studien).
Förutom ABIS använder vi oss av andra material för att göra epidemiologiska studier av varför diabetes uppkommer. Dit hör studier av de barn i Sydöstra Sverige som fått diabetes sista decennierna, och vidare har vi tillgång till Swediabkids, ett svenskt nationellt barndiabetesregister, vilket ger viktig information. Vi deltar också i styrgruppen av BDD, Bättre DiabetesDiagnos, en nationell studie av alla nyinsjuknade diabetesbarn, där nu ca 10 000 barn ingår med prover och vissa registerdata (Ulf Samuelsson, Johnny Ludvigsson).
Prevention av Typ 1 diabetes
ABIS-barnens blodprover har analyserats vad avser förekomst av diabetesrelaterade autoantikroppar. Härigenom kan vi förutsäga vilka som är på väg att få diabetes. Detta ger oss också möjligheter att om möjligt ingripa för att förebygga sjukdomen, men ingen interventionsstudie har hittills genomförts där ABIS-barn ingår. Diskussioner pågår med olika tänkbara protokoll. En annan internationell preventionsstudie ingår i vår forskning TRIGR (Trial to Reduce Insulin dependent diabetes in the Genetically at Risk), där vi studerar om det är möjligt att förebygga diabetes hos barn genom att tidigt i livet undvika komjölksprotein. (Johnny Ludvigsson, Gosia Smolinska). TRIGR-studien kommer att ge resultat 2017, även om delstudier fortsätter bl.a.av tarmflorans betydelse, och kopplingen till andra immunologiska störningar.
Försök att mildra sjukdomen
Intervention för att rädda kvarvarande insulinsekretion:
GAD (Glutamic Acid Decarboxylase;GAD65) upptäcktes som antigen (då kallat 64kD; visade sig senare väga 65kD) vid Typ 1 diabetes för första gången på barn med diabetes i Linköping (Nature 1982), när de ingick i ett försök att rädda kvarvarande insulinsekretion med plasmapheres (BMJ 1983). Vi har genomfört flera studier med GAD-vaccinering av nyinsjuknade diabetesbarn för att rädda kvarvarande insulinproduktion genom att stoppa det pågående inbördeskriget. Studierna var först mycket lovande (Ludvigsson NEJM 2008) men en senare så Fas III studie uppnådde inte uppsatt mål (Ludvigsson NEJM 2012). Dock visade studien positiv effekt hos flera stora pre-specificerade subgrupper, och en metaanalys av alla tidigare större GAD-studier visar att sannolikheten är >98% att GAD-alum faktiskt har effekt på att bevara kvarvarande insulinsekretion, även om effekten är otillräcklg. Därför pågår nu flera interventionsstudier med GAD-alum med Johnny Ludvisson som sponsor och huvudprövare. DIABGAD är en Fas II studie där GAD-alum 20 mikrog x 2 sc gavs till 64 nyinsjuknade Typ 1 diabetes-patienter i åldern 12-18 år parallellt med med Vitamin D 2000 Enh/d under 15 månader och ett anti-inflammatoriskt ämne (Ibuprofen) i 3 månader, i den första kliniska studien där antigen (GAD) kombineras med andra substanser för att förbättra funktionen (Johnny Ludvigsson, Rosaura Casas). Slutresultatet analyseras 2017.
EDCR är en annan öppen pilotstudie där GAD-alum 20 mikrg sc x 2 kombineras med vitamin D per os 2000 enh/d och Etanercept (TNFalfa-inhibitor) som gavs cig/v i 3 månader. 20 patienter ingår och patienterna ska följa i 30 månader.
DIAGNODE är en pilotstudie där GAD-alum 4 mikrg ges direkt i inguinal lymfkörtel 3 ggr med 1 månadsmellanrum. Första gången någonsin som auto-antigen ges direkt i lymfkörtel vid autoimmun sjukdom. Resultaten efter behandling av den 6 första patienterna ( i åldern 21-22 års ålder) har varit mycket uppmuntrande med bevarad kvarvarande insulinsekretion i upp till 15 månaders (Ludvigsson NEJM 2017). Studien utvidgas med fler patienter (totalt 15) och nedre åldersgräns sänks från 18 till 12 år. Immunologiska studier görs (Rosaura Casas, Beatriz Tavira Iglezias, Hugo Barcenilla).
I ett annat projekt (EU-projektetet EE-ASI) under ledning av Colin Dayan, (Cardiff, UK) försöker vi i en internationell forskargrupp få fram en behandling med proinsulin-fraktion bundet till nano-partiklar av guld, tillsammans med cytokinet IL-10. Vår viktigaste roll blir att genomföra Fas I-studier d v s första kliniska försöken på patienter med Typ 1 diabetes äldre än 16 års ålder. Studien är Febr 2017 försenad, med hittills endast en patient inkluderad (i Cardiff), och utan att IL-10 ingår.
Vi har också varit involverade i försök med monoklonala antikroppar (antiCD3; Teplizumab) för att bevara kvarvarande insulinsekretion vid debuten (Lancet 2011) och har fått imponerande effekt av viss dos fortfarande efter 2 år (Diabetes 2013) varför nya studieprotokoll diskuterats, men fortfarande ingen som ställt upp som sponsor. Mesenchymala stamceller kan tänkas både reparera skador i vävnaden (ex den skada som uppstår i Langerhanska öarna i bukspottkörteln där insulinproducerande betaceller finns) och sådana stamceller anses också kunna reglera immunförsvaret. Vår grupp deltar i studier som leds av Prof Per-Ola Carlsson, Uppsala, där vuxna patienter med Typ 1 diabetes behandlats med mesenchymala stamceller. Vi studerar därvid det immunologiska svaret (Louise Magnusson, Hugo Barcenilla, Johnny Ludvigsson, Rosaura Casas).
Försök att förhindra diabeteskomplikationer
Alla barn i vår kliniks upptagningsområde som fått diabetes före 15 års ålder, sedan 1960, följs vad gäller Linköping Diabetes Complication Study (Linköpings Diabeteskomplikationsstudie) och vi var först i världen på att kunna visa en kraftig nedgång i frekvensen allvarlig njurskada efter 20 års diabetes (NEJM 1994). Vi bedriver fortfarande forskning på dessa patienter vad gäller ögonskador, njurskador, nervskador och effekten av allvarliga hypoglykemier (dvs för lågt blodsocker) (Johnny Ludvigsson, Maria Nordwall, Hans Arnqvist).
Komplikationer studeras också på andra material ex i VISS-studien där alla som fått Typ 1 diabetes i åldern 0-35 år i Sydöstra Sverige mellan 1983-87 följs upp vad gäller komplikationer (Maria Nordwall, Hans Arnqvist, Johnny Ludvigsson). För att undvika komplikationer krävs bättre behandling. Förutom kliniska studier på insuliner, glukossensorer etc, har vi byggt upp en diabetesportal, DiabIT, som används för att utbilda och motivera. Projektet har genomförts som ett forskningsprojekt med regelbunden utvärdering. DiabIT är nu en öppen portal, som fått nationellt pris, och besök av tusentals individer över hela Sverige (Sam Nordfeldt, Lena Hanberger, Johnny Ludvigsson).
