– Vi fann att en liten grupp av nervceller i ett litet område i hjärnan gör skillnaden för om individen klarar av att slå på bromsen på normalt sätt, vilket majoriteten av våra råttor gör, eller om individen inte lyckas hejda sig, säger Markus Heilig, professor i psykiatri vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, och föreståndare för Centrum för social och affektiv neurovetenskap, CSAN, vid Linköpings universitet, som har lett studien som nu publiceras i tidskriften Science Advances.Professor Markus Heilig. Foto Anna Nilsen
En viktig aspekt vid beroendesjukdomar är att det bara är en minoritet av dem som dricker alkohol som blir beroende. En del har med andra ord större individuell sårbarhet än andra. I den aktuella studien har forskarna undersökt mekanismerna bakom ett av de beteenden som utmärker beroende, nämligen att fortsätta bruket trots att det får negativa konsekvenser, något som brukar kallas för tvångsmässigt bruk.
Hjärnans gas och broms
Att fatta beslut, som att dricka alkohol eller låta bli, är komplext. Hjärnan har ett viktigt system för målinriktat, motiverat beteende. Systemet värdesätter sådant som vi uppfattar som belönande, som smaklig föda, sex och även droger, och driver oss att skaffa mer av det. Men det behövs också en broms, som kan hindra oss från att göra sådant som är dåligt för oss. Den väger information om möjliga negativa konsekvenser mot väntad belöning.
För att söka efter molekylära mekanismer bakom tvångsmässigt alkoholintag började forskarna med att identifiera den sårbara minoriteten av individer där mekanismerna kan vara i spel. Råttorna i studien fick lära sig att de kan trycka på en spak för att få en liten mängd alkohollösning. Efter en tid ändrades förutsättningarna, så att de fick en stöt tillsammans med alkoholen om de tryckte på spaken. De flesta råttor upphörde då med att trycka fram alkohol. Men hos ungefär var tredje råtta fungerade inte bromsen och de fortsatte att självadministrera alkohol trots att det förde med sig obehag.
För att ta reda på vilka grupper av nervceller som ligger bakom det tvångsmässiga alkoholintaget, använde forskarna en markör som bildas i nervceller som just har varit aktiva. De hittade ett nätverk av nervceller flera centra i hjärnan, men navet i nätverket verkade finnas i centrala amygdala. Amygdala är ett centrum i hjärnan som kontrollerar rädsloreaktioner och är inblandat i inlärning kopplat till rädsla. För tre år sedan presenterade forskargruppen en studie om ett annat beteende kopplat till alkoholberoende, nämligen att välja alkohol före annan belöning, som även det visade sig styras av just centrala amygdala. Forskarna kunde slå på och av det beteendet genom att manipulera molekylära mekanismer i detta hjärncentrum.Mikroskopibild av området i hjärnan och de nervceller (röda) som reglerar tvångsmässigt alkoholintag hos en sårbar minoritet av råttor. Foto Tamina Leonie Weiss
I den nu aktuella studien identifierade forskarna en liten grupp nervceller i centrala amygdala, PKCδ-positiva nervceller, som främjade alkoholintag trots negativa konsekvenser hos den sårbara minoriteten av råttor. Bland dessa celler utgjorde runt 4 procent det nätverk av celler som låg bakom att bromsen för det specifika beteendet inte fungerade. När forskarna stängde av cellernas aktivitet med avancerade molekylära metoder återställdes råttornas förmåga att hejda sig från att självadministrera alkohol. PKCδ självt, som är ett enzym, visade sig vara ha en nyckelroll. Upptäckten ger hopp om att detta enzym är en möjlig angreppspunkt att rikta nya läkemedel mot.
– Jag hade inte föreställt mig att en så begränsad grupp nervceller skulle kunna vara så avgörande för ett så här komplext beteende. Och jag kunde inte föreställa mig att det skulle gå att så distinkt, genom att manipulera dessa celler utifrån, visa att det är de som orsakar beteendet, säger Markus Heilig.
Kan förmågan att bromsa stärkas?
Nya studier av andra forskare pekar mot att även människor och andra djurarter fördelas i två grupper när det kommer till förmågan att bromsa ett belöningssökande beteende när det kan få negativa konsekvenser. Markus Heilig menar att det behövs forskning för att hitta kliniska markörer som kan visa att en person har en individuell sårbarhet för att utveckla beroende. Tidig upptäckt kan göra det möjligt att arbeta förebyggande.
– Vi behöver förstå att en oförmåga att bromsa beteende som blir skadligt är en viktig riskfaktor och vidmakthållandefaktor när ett beroende har uppstått. Hos personer med förhöjd risk att utveckla beroende behöver vi stärka förmågan att bromsa alkoholsökande beteende, både genom att träna beteende och genom att utveckla läkemedel som påverkar de molekylära mekanismerna som ligger bakom, säger Markus Heilig.
Studien har finansierats med stöd av bland andra Vetenskapsrådet, och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.
Artikeln: ”A neural substrate of compulsive alcohol use”, Esi Domi, Li Xu, Sanne Toivainen, Anton Nordeman, Francesco Gobbo, Marco Venniro, Yavin Shaham, Robert O. Messing, Esther Visser, Michel C. van den Oever, Lovisa Holm, Estelle Barbier, Eric Augier och Markus Heilig, (2021), Science Advances, publicerad online den 18 augusti 2021 doi: 10.1126/sciadv.abg9045
