När råttan trycker ner pedalen matas en liten mängd vätska fram. Lampan ger en signal till råttan om att något händer. Foto: Pia Molin
Den aktuella studien kopplar molekylära förändringar i hjärnan till beteenden som är centrala vid ett beroende, som att välja substansen framför andra belöningar. Forskarna har vidareutvecklat en metod där råttor lär sig att trycka fram en alkohollösning genom att trycka med tassen på en pedal. För att på ett bättre sätt fånga hur ett beroende får individen att välja alkoholen framför andra belöningar erbjöd forskarna råttorna ett alternativ till alkohol, nämligen sötat vatten.
När djuren endast kunde välja antingen alkohol eller söt smak slutade majoriteten av råttorna att anstränga sig för att få alkohol och valde den söta vätskan i stället. Men 15 procent av råttorna fortsatte att föredra alkohol även när de kunde välja en annan belöning. Andelen är jämförbar med andelen människor med alkoholberoende.
Liknar beroende hos människan
Beteendet hos råttorna som valde alkohol hade fler likheter med de diagnoskriterier som används för alkoholberoende hos människa, exempelvis fortsatt användning trots negativa följder. De fortsatte nämligen att trycka på pedalen för att få alkohol även om de då fick en obehaglig elstöt i foten.
– Vi måste förstå att ett centralt kännetecken vid beroende är att du vet att det kommer att skada dig, kanske till och döda dig, och likväl har något blivit fel i motivationskontrollen och du fortsätter med beteendet, säger Markus Heilig, professor vid institutionen för klinisk och experimentell medicin och föreståndare för Centrum för social and affektiv neurovetenskap, CSAN.
För att undersöka mekanismen bakom råttornas alkoholberoende mätte forskarna uttrycket av hundratals gener i fem områden i hjärnan. Störst skillnader hittade de i amygdala, som är viktig för känslomässiga reaktioner. Hos de råttor som valde alkohol framför sötat vatten uttrycktes särskilt en gen i mycket lägre nivåer. Genen innehåller instruktionen för proteinet GAT-3, ett transportprotein som bidrar till att behålla låga nivåer av den hämmande signalsubstansen GABA runt nervcellerna. Upptäckten är i linje med tidigare studier som pekat på att beroendeutveckling hos djur sammanfaller med förändringar i GABA-signaleringen i amygdala.
Förste forskningsingenjör Eric Augier Foto: Pia Molin
Forskarna undersökte betydelsen av minskade nivåer av transportproteinet genom att slå ut GAT-3, så att GABA-signaleringen i råttornas amygdala påverkades. De slog ut GAT-3 i en grupp råttor som i tidigare experiment tydligt föredrog sötat vatten. Råttorna ställdes återigen inför valet mellan alkohol och sött.
– Att minska uttrycket av transportproteinet hade en slående effekt på de här råttornas beteende. Djur som hade föredragit söt smak framför alkohol bytte preferens och började välja alkoholen, säger Eric Augier, som har lett studien.
Förändringar även i mänskliga hjärnor
En avgörande fråga är om det här signaleringssystemet är påverkat på liknande sätt i människor. För att ta reda på om det är så, samarbetade forskarna med forskare vid University of Texas och analyserade nivåerna av GAT-3 i hjärnvävnad från avlidna personer. Hos personer med dokumenterat alkoholberoende var GAT-3-nivåerna lägre än hos kontrollpersoner i just amygdalaområdet.
– Detta är ett av de relativt sällsynta tillfällen när vi hittar en intressant förändring i våra djurmodeller och finner samma skillnad i hjärnorna hos människor med alkoholberoende. Det är en väldigt bra indikation på att vår djurmodell stämmer. Och om vår djurmodell är korrekt kan vi använda den för screeningtester av läkemedel och ha större förtroende för resultaten, säger Dayne Mayfield, forskare vid Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research vid University of Texas och en av studiens medförfattare.
Markus Heilig och Eric Augier vid Linköpings universitet har lett studien. Foto: Pia Molin
Upptäckten har potential att bidra till bättre behandling av alkoholberoende. Det befintliga läkemedlet baklofen, som länge har använts för att behandla ökad muskelspänning vid vissa neurologiska tillstånd, har också studerats för behandling av alkoholberoende. Resultaten har varit lovande, men mekanismen har varit oklar.
– Bland annat minskar baklofen utsöndringen av GABA. Vi arbetar nu tillsammans med ett läkemedelsföretag med att försöka vidareutveckla molekylen till en läkemedelskandidat för behandling av alkoholberoende som är riktad mot det här signaleringssystemet, säger Markus Heilig.
Studien har gjorts av forskare vid Linköpings universitet i samarbete med forskare vid Göteborgs universitet och University of Texas i Austin, USA. Forskningen har finansierats med anslag från Vetenskapsrådet.
Artikeln: ”A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”, Eric Augier, Estelle Barbier, Russell S. Dulman, Valentina Licheri, Gaëlle Augier, Esi Domi, Riccardo Barchiesi, Sean Farris, Daniel Nätt, R. Dayne Mayfield, Louise Adermark and Markus Heilig, (2018) Science, publicerad online 22 juni 2018, doi: 10.1126/science.aao1157
