Forskare från Karolinska institutet och Linköpings universitet har samarbetat i en studie där de kartlagt genen DIORAA1 (FAM167A). Genen är associerad med autoimmuna reumatiska sjukdomar men fram tills nu har det varit okänt varför.
- Man har länge vetat att DIORA1 är kopplad till autoimmuna sjukdomar utan att förstå dess funktion. Nu visar vi att genen reglerar cellernas rörelseförmåga genom att interagera med en grupp proteiner som kallas MRCK-kinaser, säger studiens sisteförfattare Marie Wahren-Herlenius, professor vid Institutionen för medicin Solna, Karolinska Institutet.
Kinaserna är proteiner som är viktiga för kroppens skelett och forskarna vid Karolinska institutet har kunnat visa att genen DIORA1 binder till MRCK-kinaser och påverkar deras aktivitet, vilket leder till att cellen detta sker i får en påverkad struktur och rörelse. Men innan de kunde bevisa genens funktion i ett experiment fick de hjälp av Björn Wallner och Maria Snnerhagen, forskare vid Institutionen för fysik, kemi och biologi, Linköpings universitet.
Tvärvetenskapligt samarbete
Marie Wahren-Herlenius vände sig till Björn Wallner, vid avdelningen för bioinformatik på LiU, när hon undersökte hur DIORA1 interagerade med MRCK-kinaser. Björn är världsledande inom proteinstrukturmodellering och har vidareutvecklat det Nobelprisbelönade AI-verktyget AlphaFold. Hans arbete har gjort metoden ännu mer träffsäker i att förutsäga både proteiners tredimensionella struktur och hur de interagerar med varandra, utifrån aminosyrasekvensen.
- De hade indikationer på en interaktion men de visste inte exakt hur den skulle kunna se ut på molekylär nivå. Det var utmanande dels för att MRCK är ett väldigt stort protein, och dels för att DIORA1 är flexibel och får sin struktur när den interagerar med en partner som till exempel MRCK. Så vi fick verkligen utmana gränserna, men där hade vi stor nytta av att vi hade tillgång till den största superdatorn i Sverige här i Linköping, säger han.
- I detta tvärvetenskapliga team har vi, genom att kombinera våra olika kompetenser och erfarenheter på ett nytt sätt, lyckats beskriva hur ett oordnat protein reglerar en annan dynamisk händelse: hur celler rör sig, säger Maria Sunnerhagen.
Genom avancerad modellering kunde Björn förutsäga hur proteinet skulle kunna interagera på molekylär nivå, och det kunde sedan teamet på Karolinska institutet verifiera i sina experiment.
- Det visar styrkan i att kombinera AI-baserad strukturprediktion med experimentiell biomedicinsk forskning, säger Björn Wallner.
Genom en metod som kallas proximity proteomics, där de identifierade vilka proteiner som finns nära DIORA1 i cellen, kunde teamet vid KI sedan bekräfta interaktionen med MRCK-kinaser och kartlägga exakt hur proteinerna kopplas samman. Genom att minska uttrycket av DIORA1 i mänskliga celler med hjälp av CRISPR-teknik observerade forskarna förändringar i genaktivitet och proteinmodifieringar kopplade till cellrörelse, samt en ökad förmåga hos cellerna att invadera sin omgivning.
- Att förstå hur gener som DIORA1 fungerar på cellnivå är viktigt för att avslöja mekanismerna bakom reumatiska sjukdomar och kan bidra till utvecklingen av nya behandlingar framöver, säger Marie Wahren-Herlenius.
Texten är baserad på en nyhet från Karolinska Institutet.
