Henrik Green och Niclas Björn studerar hur genetiska faktorer påverkar individens känslighet för biverkningar av cancerbehandlingar. Foto Magnus Johansson
Cancerbehandling är ofta en utmanande balansgång mellan att få bort så många tumörceller som möjligt, och att inte samtidigt orsaka alltför svåra biverkningar.
Ett av kännetecknen för tumörceller är att de oftast förökar sig snabbt och okontrollerat. Läkemedel som används för att behandla cancer – cytostatika eller kemoterapi som det också kallas – är därför framtagna för att särskilt döda snabbväxande celler. Men behandlingen dödar även normala celler som delar sig snabbt. En av de mer känsliga vävnaderna är benmärgen, där olika sorters blodceller bildas i snabb takt. Runt var fjärde lungcancerpatient som får kombinationsbehandling med cytostatikatyperna gemcitabin och karboplatin får så stor påverkan på benmärgen att biverkningarna i dessa fall är livshotande. I många fall måste behandlingen avbrytas. Foto Magnus Johansson
Man vet att genetiska faktorer spelar en roll för individens känslighet för dessa behandlingar. Troligtvis handlar det om komplicerade interaktioner mellan många gener. Forskarna bakom den aktuella studien arbetar därför med att undersöka om det finns genetiska signaturer som kan användas för att förutsäga vilka patienter som löper hög risk att få svåra biverkningar av behandlingen. Detta för att bättre kunna individanpassa behandlingen från början – de med låg risk för biverkningar kanske kan få högre doser som får större effekt på cancercellerna, och de med högst risk kan få en annan behandling.
Bioinformatik möter farmakogenetik
Studien, som publicerats i tidskriften npj Systems Biology and Applications, är ett samarbete mellan forskare inom farmakogenetik och bioinformatik. De använde sig av helgenomsekvensering av dna från 96 patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlats med gemcitabin/karboplatin. Sekvensering av hela genomet ger information om miljoner genetiska varianter som potentiellt kan vara intressanta. Forskarna ville se om de i denna stora mängd data kunde hitta funktionella grupper av gener som var associerade till graden av toxicitet som behandlingen hade på benmärgen för olika patienter.
I ett första steg identifierade forskarna ett nätverk av gener som var tätt kopplade till varandra, totalt 215 gener (se illustration nedan). Nätverket är berikat på gener som i tidigare studier har associerats med dessa läkemedel. I nästa steg kunde forskarna reducera antalet genetiska varianter tillhörande gennätverket ner till de 62 genetiska varianter som ingår i den slutliga prediktionsmodellen. I studien visar forskarna att modellen kan användas för att gruppera patienterna i två grupper med hög eller låg sannolikhet för att få svåra biverkningar.Henrik Green. Foto Magnus Johansson
– Vi tycker att det är väldigt intressant att det rör sig om gener som har med cellförökning att göra, framför allt i benmärgsceller. Vi lyckas inte bara prediktera biverkningarna för patienterna, utan prediktionsmodellen verkar också vara biologiskt relevant, säger Henrik Gréen, professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV.
Prediktionsmodellen behöver utvärderas i fler studier innan den kan användas i sjukvården. Allt fler avancerade genetiska analysmetoder införs successivt i den svenska sjukvården, något som gör det möjligt att på sikt införa den här typen av metoder, som bygger på analys av många gener samtidigt.Mika Gustafsson.
– Vi vill verka för en standard inom translationell bioinformatik och visa att samma typ av metodik kan appliceras på flera olika medicinska frågeställningar. Även om patientmaterialet är litet kan vi visa att det här tillvägagångssättet kan användas för att förutsäga graden av biverkningar för patienter, säger Mika Gustafsson, universitetslektor vid Institutionen för fysik, kemi och biologi (IFM), som har lett studien tillsammans med Henrik Gréen.
Studien har finansierats med stöd av bland annat Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Linköpings universitet, Region Östergötland.
Artikeln: ”Whole-genome sequencing and gene network modules predict gemcitabine/carboplatin-induced myelosuppression in non-small cell lung cancer patients”, Niclas Björn, Tejaswi Venkata Satya Badam, Rapolas Spalinskas, Eva Brandén, Hirsh Koyi, Rolf Lewensohn, Luigi De Petris, Zelmina Lubovac-Pilav, Pelin Sahlén, Joakim Lundeberg, Mika Gustafsson och Henrik Gréen, (2020), npj Systems Biology and Applications, 6:25, publicerad online 24 augusti 2020, doi: 10.1038/s41540-020-00146-6
