Forskarna har bland annat undersökt funktioner hos det uråldriga proteinet CRP, som mäts med "snabbsänkan". Från vänster: Helena Enocsson, Cecilia Svanberg, Marie Larsson, Christopher Sjöwall. Foto Magnus Johansson De flesta av oss har fått ”snabbsänkan” mätt både en och två gånger. Det är ett mycket vanligt rutinprov inom sjukvården och används för att avgöra om det finns en infektion eller systemisk inflammation i kroppen. Det som mäts är nivån av ett protein som heter C-reaktivt protein, eller kort och gott CRP.
Christopher Sjöwall. Foto Magnus Johansson
– CRP är ett uråldrigt protein och liknande proteiner finns hos alla djur, även primitiva organismer. När proteiner bevarats så väl genom evolutionen brukar det betyda att det har en viktig funktion. CRP används mycket inom klinisk rutin som markör för pågående inflammation, men det är få som har studerat dess biologiska effekter, säger Christopher Sjöwall, biträdande professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid LiU och överläkare vid Reumatologiska kliniken i Östergötland.
Kroppen attackerar sig själv
Christopher Sjöwall har under många år forskat om den kroniska inflammatoriska sjukdomen systemisk lupus erytematosus, SLE. Lite förenklat är det en sjukdom där kroppens immunförsvar börjar reagera på den egna kroppen, en så kallat autoimmun sjukdom. Bland annat bildas antikroppar riktade mot kroppsegna ämnen, som kallas autoantikroppar.
Den inflammatoriska aktiviteten i kroppen är hög vid SLE, men trots det har SLE-patienter lägre CRP än man skulle kunna förvänta sig. Tidigare erfarenheter från studier på djur med Lupus-liknande sjukdom har visat att tillförsel av CRP kan ge ett lindrigare sjukdomsförlopp och lägre autoantikroppsnivåer, vilket antyder att CRP skulle ha en gynnsam funktion även vid SLE hos människa. Men varför det är så har varit oklart.
En av nyckelspelarna vid SLE är ett signalämne som heter typ I-interferon. I normala fall är interferon en mycket viktig del av kroppens skydd mot infektioner. Nivåerna av interferon ökar kraftigt de första timmarna och bromsar infektionen genom att bland annat göra det svårare för virus att föröka sig. Efter ett tag ska interferonet minska. Men vid en del sjukdomstillstånd, som SLE, finns interferonet kvar i systemet för länge och ställer till med skada.
– Vi har visat en mekanism som sannolikt är ganska viktig, där den relativa bristen på CRP hos SLE-patienter med hög sjukdomsaktivitet leder till att interferonaktiviteten blir hög, säger Christopher Sjöwall.
I den aktuella studien undersökte forskarna hur interferon och andra signalämnen påverkas av CRP och SLE-specifika immunkomplex, som bildas av autoantikroppar som reagerat med material från döda celler. Bland annat studerade de vad som hände när serum från SLE-patienter med olika nivåer av CRP tillsattes till friska celler. De fann att det bildades mer interferon när CRP var lågt jämfört med när det var högt, vilket de tolkar som att CRP bidrar till att dämpa interferonsvaret.
Formen är viktig
Det visade sig också att det har betydelse vilken form CRP är i, vilket Linköpingsforskarna är först med att visa. Proteinet består nämligen av fem sammansatta likadana enheter (pentamer form), som också kan dela upp sig och fungera var för sig (monomer form). Och forskarna fann att det bara är pentamerformen av CRP som har den dämpande effekten på interferonets aktivitet.Marie Larsson, professor. Foto Magnus Johansson
– Fyndet att den pentamera formen av CRP kan trycka ner immunsvaret är intressant även för andra sjukdomar, som olika virussjukdomar, säger Marie Larsson, professor i virologi vid BKV vid LiU, en av de andra forskarna bakom studien.
Fynden öppnar upp för forskning om läkemedel för att dämpa immunkomplexen och de förhöjda interferonnivåerna. Men eftersom interferon spelar en nyckelroll i kroppens försvar mot infektioner är behandlingen av SLE och liknande sjukdomar en ständig balansgång och ytterligare forskning behövs för att hitta optimala behandlingsstrategier.
Studien, som publicerats i tidskriften Journal of Autoimmunity, har finansierats med stöd av bland annat Vetenskapsrådet, Konung Gustaf den V 80-årsfond och Reumatikerförbundet.
Artikeln: Conformational state of C-reactive protein is critical for reducing immune complex-triggered type I interferon response: Implications for pathogenic mechanisms in autoimmune diseases imprinted by type I interferon gene dysregulation, Cecilia Svanberg, Helena Enocsson, Melissa Govender, Klara Martinsson, Lawrence A. Potempa, Ibraheem M. Rajab Rafael Fernandez-Botran, Jonas Wetterö, Marie Larsson och Christopher Sjöwall, J Autoimmunity, publicerad online 25 januari 2023, doi: 10.1016/j.jaut.2023.102998
