Sjukdomar där immunsystemet angriper den egna kroppen, så kallade autoimmuna sjukdomar, är mycket vanligare hos kvinnor än hos män. Till exempel är reumatoid artrit, multipel skleros och SLE (systemisk lupus erythematosus) minst tre gånger så vanliga bland kvinnor jämfört med män. Å andra sidan tenderar kvinnors immunsystem att vara bättre på att bekämpa bakteriella och virala infektioner, som covid-19. Men varför? En uppenbar genetisk skillnad mellan de biologiska könen är att kvinnor har två X-kromosomer (XX), medan män har en X-kromosom och en Y-kromosom (XY). Det finns en hel del som pekar mot att X-kromosomen spelar en roll i könsskillnaderna i flera sjukdomar.
Några gener slipper undan
Även om kvinnor har två X-kromosomer använder varje cell i en kvinna bara den ena av sina två X-kromosomer. Den andra stängs av i en process som kallas X-inaktivering, så att generna inte används. Men X-inaktiveringen är inte fullständig. Så många som 20 procent av generna på den inaktiverade X-kromosomen kan fortfarande användas av cellen. Det innebär att celler hos kvinnor har fler av dessa gener än celler hos män.
– Flera av generna som ”undkommer” X-inaktiveringen spelar viktiga roller i immunsystemets funktion, så kvinnor har i princip högre aktivitet i dessa viktiga immunrelaterade gener. Det är en möjlig bidragande orsak till att kvinnor och män reagerar olika på immunsjukdomar och infektioner, säger Colm Nestor, biträdande professor vid Linköpings universitet, LiU.
En bättre förståelse för de cellulära mekanismerna bakom könsskillnader vid olika sjukdomar skulle kunna bidra till förbättrade behandlingar.
På grund av en oväntad upptäckt gjord av LiU-forskarna är vi mycket närmare att förstå X-kromosomens mysterier.
Ett sällsynt fenomen
För att förstå vad forskarna upptäckte behöver vi först känna till lite mer om inaktiveringen av X-kromosomer hos kvinnor. Hos de flesta kvinnor använder hälften av cellerna X-kromosomen som ärvts från pappan och den andra hälften använder mammans X-kromosom – kvinnan är med andra ord en 50/50-blandning av båda föräldrarnas X-kromosomer.
Men hos en del kvinnor har fördelningen blivit väldigt sned. Hos dessa kvinnor är det samma X-kromosom som är inaktiverad i alla celler i kroppen. Detta fenomen ansågs vara väldigt sällsynt, och förekomma hos 1 av 1 000 friska kvinnor.
Upptäckten som LiU-forskarna gjorde tillsammans med professor Olov Ekwall vid Göteborgs universitet utmanar den uppfattningen.
– Vi blev chockade över att upptäcka att en av tre kvinnor vi studerade hade 100 procent sned X-kromosominaktivering. Så vi fortsatte att kontrollera i stora databaser och hittade fler sådana kvinnor. Plötsligt var det 1 av 100, inte 1 av 1 000, säger Björn Gylemo, doktorand i Colm Nestors forskargrupp, som utförde analyserna.
Att sned X-kromosominaktivering verkar vara mycket vanligare än man tidigare trott spelar stor roll.
– Det skulle kunna ha stor betydelse för hälsan hos en kvinna med sned X-kromosominaktivering. Om samma X-kromosom används i alla kroppens celler är hon mer lik män när det gäller vissa sjukdomar, säger Colm Nestor.
Upptäckten kan vara viktig för framtida forskning om könsskillnader i olika sjukdomar, eftersom många forskare är intresserade av enskilda "undkommande" gener på X-kromosomen. Men sådan forskning har varit svår att genomföra fram till nu. Eftersom de flesta kvinnor är en 50/50-blandning av båda sina X-kromosomer har det varit mycket svårt att ta reda på om vissa gener verkligen "undkommer" från den i övrigt avstängda X-kromosomen.
Men LiU-forskarnas upptäckt av flera flickor och kvinnor med sned X-kromosominaktivering har öppnat nya dörrar i forskningen. De har nu skapat en atlas över hur X-kromosomen inaktiveras hos människor, som de har presenterat i tidskrifterna Nature Communications och eLife. I sina studier kunde LiU-forskarna ta reda på exakt vilka gener på den avstängda X-kromosomen som "undkommer" inaktivering i olika vävnader.
– Kartan över gener på X-kromosomen som undkommer inaktivering kan fungera som referens inom forskningsfältet de närmaste 20 åren och hjälpa oss lära oss ännu mer om X-kromosomens roll i sjukdomar hos människan, säger Colm Nestor.
Artiklarna:
A landscape of X-inactivation during human T cell development, Gylemo et al, (2024), Nature Communications, publicerad online 4 december 2024, doi: https://doi.org/10.1038/s41467-024-54110-7
A whole-organism landscape of X-inactivation in humans, Gylemo et al, (2025), eLife, publicerad online 8 januari 2025, doi: https://doi.org/10.7554/eLife.102701.1
