I vårt nervsystem leds signaler om smärta och annan information främst i form av elektriska impulser. Men vid vissa avgörande tillfällen omvandlas signalerna till biokemiska signaler i form av specifika molekyler. För att kunna utveckla framtida läkemedel mot smärta måste forskare förstå detaljerna i vad som sker på molekylär nivå när smärtsignaler omvandlas från en form till en annan.
När den elektriska signalen når slutet av en nervcell omvandlas den till en biokemisk signal i form av kalcium. Kalciumsignalen gör så att signalämnen frigörs. Denna biokemiska signal i sin tur tas emot av nästa nervcell, som omvandlar signalen tillbaka till elektricitet. Längs denna kedja av informationsöverföring i nervsystemet är en typ av proteiner särskilt intressanta: spänningsberoende kalciumkanaler. Dessa kanaler är som små molekylära maskiner som känner av elektriska signaler och då öppnas för att låta kalcium flöda in i nervcellen.
Smärtbehandling kan förbättras
I den aktuella studien har forskarna vid Linköpings universitet fokuserat på en specifik kalciumjonkanal, CaV2.2, som är inblandad i överföringen av smärtsignaler. Vid kronisk smärta är dessa kalciumkanaler mer aktiva. De finns längst ut i änden på känselnervceller.
Läkemedel som dämpar CaV2.2-aktiviteten tystar smärtsignalerna från känselnervceller till hjärnan. Sådana läkemedel existerar i dag, med det finns en hake: ett läkemedel som blockerar CaV2.2 helt ger så svåra biverkningar att den måste ges direkt i ryggmärgsvätskan. Andra läkemedel som minskar antalet kalciumkanaler, som gabapentin, lindrar inte kronisk smärta särskilt effektivt. Ytterligare en typ av läkemedel som drar nytta av en naturlig mekanism för att sänka CaV2.2:s förmåga att svara på smärtsignaler är opioiderna, som morfin och heroin. De tar bort smärta effektivt, men är också kraftigt beroendeframkallande.
– Kalciumkanaler är mycket attraktiva mål för läkemedel mot kronisk smärta, men dagens lösningar är otillräckliga, säger Antonios Pantazis, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet, som har lett studien som publicerats i tidskriften Science Advances.
Motvilliga proteiner
Forskarna studerade mekanismen som opioider utnyttjar för att dämpa aktiviteten hos CaV2.2 Det har varit känt länge att opioider frisätter molekyler som kallas G-proteiner, som binder till kalciumkanaler och gör dem ”motvilliga” att öppnas. Men hur går det till?
– Det är som om G-proteinsignalering gör så att kanalen behöver mer ”övertalning” – i termer av starkare elektriska signaler – för att öppnas. I vår studie beskriver vi på molekylär nivå hur det går till, säger Antonios Pantazis.
I kalciumkanalen finns fyra så kallade spänningssensorer som känner av elektriska nervimpulser. När spänningen är tillräckligt hög, flyttar spänningssensorerna sig och kanalen öppnas så att kalcium kan flöda genom. Forskarna använde molekyler som avger ljus för att detektera hur spänningssensorerna rör sig när de utsätts för olika elektriska signaler. De upptäckte att G-proteiner påverkar funktionen hos några typer av spänningssensorer, men inte andra, och gör dem mer ”motvilliga” att känna av elektriska signaler.
– Vårt fynd pekar ut en väldigt specifik del av den stora kalciumkanalen som nästa generations läkemedel kan riktas mot för att ge smärtlindring på liknande sätt som opioider. I stället för att blockera kalciumkanalen helt, vilket är ett väldigt grovyxat tillvägagångssätt, kan framtida läkemedel designas så att de finjusterar kalciumkanalens aktivitet vid smärtsignalering, säger Antonios Pantazis.
Förhoppningen är att framtida läkemedel som designas för att påverka just CaV2.2-kalciumkanalen kan ge bättre smärtlindrande effekt och ha mindre biverkningar.
Forskningen har finansierats med stöd av bland andra Knut och Alice Wallenbergs stiftelse genom Wallenberg centrum för molekylär medicin vid Linköpings universitet, Hjärnfonden, Vetenskapsrådet, National Institute of General Medical Sciences och Lions Forskningsfond.
Artikeln: Voltage-dependent G-protein regulation of CaV2.2 (N-type) channels, Michelle Nilsson, Kaiqian Wang, Teresa Mínguez-Viñas, Marina Angelini, Stina Berglund, Riccardo Olcese och Antonios Pantazis, (2024), Science Advances, publicerad 11 september 2024, Vol 10 (37), doi: https://doi.org/10.1126/sciadv.adp6665