Daniel Appelgren är mycket intresserad av att försöka förstå hur det går till när immunsystemet orsakar skada på den egna kroppen vid autoimmuna sjukdomar.Daniel Appelgren. Foto Emma Busk Winquist
– Vad är det som har gått fel vid autoimmunitet? Är det någon mekanism som driver på immunförsvaret för hårt? Eller är det någon funktion som skulle ha dämpat reaktionen, men som i de här fallen inte fungerar som den ska? Eller en kombination av båda, säger han.
Han forskar på en grupp autoimmuna sjukdomar där inflammationen skadar framför allt små blodkärl runt om i kroppen, som njurarna, näsan och lungorna (se faktaruta). Sjukdomarna kallas ANCA-associerade vaskuliter, och innebär att immunförsvaret har bildat antikroppar (ANCA) i blodet som reagerar mot olika ämnen. Hos sju av tio av de drabbade personerna skadas små blodkärl i njurarna.
De flesta av oss tänker sällan på hur viktiga våra njurar är. Dygnet runt renar de blodet och ser till att ämnen som kroppen inte behöver kissas ut. Varje njure filtrerar i runda slängar 180 liter varje dag, vilket är rätt imponerande med tanke på att en vuxen människa har ungefär fem liter blod. Även om vi kanske i första hand förknippar njurarna med urin, spelar njurarna också en viktig roll i att reglera blodtrycket och kroppens salt- och vätskebalans. Om njurarna slutar fungera får kroppen med andra ord bland annat problem med att bli av med skadliga slaggprodukter och att hålla rätt blodtryck och saltbalans.
– Majoriteten av de drabbade som är med i våra studier är runt 60–70 år. Sjukdomsförloppet är allvarligt och särskilt när njurarna skadas kan försämringen gå väldigt fort. Även med dagens behandling så har var fjärde drabbad dött inom fem år efter sjukdomsdebuten, säger Daniel Appelgren, biträdande universitetslektor vid Institutionen för hälsa, medicin och vård, HMV.
Befintlig behandling kan få sjukdomsaktiviteten under kontroll i de allra flesta fall. Men underhållsbehandlingen måste pågå under flera år, ibland hela livet, och trots det drabbas upp till hälften av återfall där sjukdomen går in i en aktiv fas igen.
– I dag finns ingen behandling som kan bota de här sjukdomarna. Jag hoppas att vi genom vår forskning kan identifiera nya potentiella angreppspunkter för ny behandling och utvärdera de nya behandlingsmöjligheter som vi redan har hittat. Vi vill också veta vilka som har störst risk att få återfall. Därför har vi som mål att identifiera nya, relevanta biomarkörer som vården kan använda för att följa sjukdomens utveckling och anpassa behandlingen efter det, säger Daniel Appelgren.
För mycket gas eller för lite broms?
När vi får en infektion i kroppen ska immunförsvaret aktiveras, så att det blir en inflammation som undanröjer de bakterier som infekterat oss. När det är klart ska inflammationen upphöra. Vid autoimmuna sjukdomar pågår en inflammation som dessvärre inte upphör av sig själv, vilket leder till skador på kroppen. Daniel Appelgren tror att det krävs att flera olika saker har gått snett för att immunsystemet ska reagera som det gör vid autoimmuna sjukdomar.Immunceller av typen neutrofiler som frisätter neutrophil extracellular traps (NETs). NETs är inflammatoriska strukturer som består av DNA (blått) och olika proteiner, bland annat Myeloperoxidas (grönt). Foto Daniel Appelgren
Det första spåret i hans forskning handlar om att den inflammatoriska reaktionen kanske drivs på för hårt. Han studerar så kallat inflammatoriskt DNA, som kan släpps ut av flera olika celler i immunförsvaret. DNA:t är i sig själv inflammatoriskt, och kan också innehålla andra komponenter, som olika proteiner, som kan aktivera andra immunceller och bidra till att fånga och döda bakterier. Daniel Appelgren har visat att patienter har förhöjda nivåer i blodet av en sorts inflammatoriskt DNA som kallas neutrofila extracellulära fällor, NETs (eng. neutrophil extracellular traps). Det kan liknas vid ett nät till utseendet och kallas därför ofta DNA-nät.
– Något som är intressant är att proteinerna i DNA-strukturerna som kommer ut från immuncellerna, är samma proteiner som kroppen reagerar på och bildar antikroppar mot vid de här autoimmuna sjukdomarna. Intressant nog är det på liknande sätt vid flera andra sjukdomar, som den autoimmuna sjukdomen systemisk lupus erytematosus, SLE, säger Daniel Appelgren.
Den mesta forskningen kring inflammatoriskt DNA har gjorts på immuncelltypen neutrofiler, som var den första cell som forskare upptäckte kan kasta ut DNA-nät. Daniel Appelgren och hans forskarkollegor har sedan dess visat att immunceller av typen lymfocyter också kan frisätta inflammatoriskt DNA, och det är något han nu vill studera vid ANCA-associerad vaskulit. Bland annat planerar han att i samarbete med australiensiska forskare titta närmare på hur det fungerar och vad som händer när de blockerar den här mekanismen.
Det andra spåret handlar om en typ av immunceller som ska reglera den inflammatoriska reaktionen. Daniel Appelgren studerar celler som kallas regulatoriska B-celler, som kan utsöndra signalämnen som lugnar ner immunsvaret. Preliminära data från hans forskning tyder på att vissa reglerande funktioner hos dessa celler är nedsatta hos patienterna.
Likheter mellan olika autoimmuna sjukdomar
– Det jag tycker är intressant är att det är liknande frågeställningar för flera olika autoimmuna sjukdomar. Även om det är olika ämnen som immunförsvaret reagerar mot och olika organ som är drabbade, kan det vara liknande fel bakom dessa sjukdomar, säger Daniel Appelgren. Ett exempel är frisättningen av DNA-nät (NETs) från neutrofiler, som studeras vid många olika autoimmuna sjukdomar.
Nyfikenheten som driver honom framåt i forskningen har också bidragit till att han breddat sig. Bland annat har han ett forskningssamarbete med Christopher Sjöwall, biträdande professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, som forskar om SLE. Om det stämmer att det är snarlika mekanismer som driver de olika sjukdomarna, kanske ny kunskap från upptäckter inom den ena sjukdomen ge en skjuts framåt även för liknande autoimmuna sjukdomar. Samarbeten med kliniskt verksamma läkare vid universitetssjukhuset är en mycket viktig del av forskningen.
Forskningsanslaget om 1,25 miljoner kronor från Ingrid Asps stiftelse för njurmedicinsk forskning öppnar upp möjligheter för den fortsatta forskningen.
– Det betyder verkligen mycket för mig att få ett så här stort anslag i detta skede. Det gör det möjligt för mig att fortsätta med allt som jag kommit igång med i form av projekt och givande samarbeten, och gör att jag kan planera långsiktigt, säger Daniel Appelgren.
Ingrid Asps stiftelse är också med och finansierar en professorstjänst i njurmedicin vid LiU. I augusti anställdes Annette Bruchfeld, professor och läkare, till denna tjänst för att forska om inflammatoriska njursjukdomar och vaskulitsjukdomar.