Kemister vill störa cancerrelaterat protein

Hur tar man reda på hur ett protein ser ut, när det aldrig sitter still utan ständigt skiftar form? Det är en av utmaningarna för LiU-forskarna som studerar ett cancerrelaterat protein, MYC. Målet är att lägga grunden för utveckling av cancerläkemedel genom att i detalj visa hur detta gäckande protein fungerar.

Alexandra Ahlner ”Det vore jättespännande att hitta fungerande läkemedel mot MYC, som är det näst mest felreglerade proteinet i cancer”, säger Alexandra Ahlner.
– Jag tycker att det är så fascinerande, och totalt obegripligt, att kroppen över huvud taget fungerar. Att det blir fel ibland tycker jag är mindre konstigt än att det så ofta fungerar. I vår forskning försöker vi förstå de processer som ofta blir fel i cancer, säger Alexandra Ahlner, förste forskningsingenjör vid Institutionen för fysik, kemi och biologi, IFM.

Cancer uppstår när celler utvecklar egenskaper som gör att de kan bryta mot reglerna. Cancerceller kan skydda sig från att bli dödade av kroppens immunförsvar, de kan dela sig ohämmat, sprida sig till andra platser i kroppen och bilda nya tumörer där. De kan till och med bli odödliga. För att det ska gå så långt måste många funktioner i cellen bli störda och bidra till de mekanismer som omvandlar en normal cell till en tumörcell.

Driver på cancerceller

Forskarna i professor Maria Sunnerhagens grupp intresserar sig särskilt för ett protein med namnet MYC. MYC ligger på andraplats på listan över de proteiner som oftast är felreglerade i cancer (proteinet p53 innehar den inte så smickrande topplaceringen). Ofta har MYC onormalt hög aktivitet i aggressiva cancerceller, där det fungerar ungefär som en gaspedal som fastnat och driver på tumörutvecklingen. Att hitta sätt att bromsa MYC skulle därför kunna vara en väg fram till nya läkemedel mot cancer. Forskare världen över söker efter fungerande sätt att göra det på. För det är förstås inte så lätt som det kan låta.Alexandra Ahlner gör i ordning ett NMR-prov."Den här forskningen är en spännande mix. Det handlar om att förstå sig på naturen, samtidigt som metoderna vi använder innebär en del programmering, analys av data och har inslag av kvantmekanik”, säger Alexandra Ahlner, här framför NMR-utrustningen på labb.

– MYC är involverat i väldigt många processer i friska celler. Det går inte att slå ut MYC:s funktion helt, för då skulle väldigt mycket sluta fungera i cellerna, säger Alexandra Ahlner.

Här behövs finreglering med andra ord. Och troligtvis behövs flera olika sätt att justera MYC:s aktivitet i cancerceller. Det som visar sig som förhöjd MYC-aktivitet i tumörer kan vara slutresultatet av många olika mekanismer. Vad som gått fel kan skilja sig åt från fall till fall.

– Vårt mål är att hitta en panel av molekyler som kan användas för att stoppa MYC:s framfart i kroppen. Det vi gör i vår forskning öppnar upp möjligheter att angripa MYC på en flank, men det finns massor att göra på andra flanker också. Vi hoppas att vi om tio år har en hel uppsättning av strukturbiologiskt förankrade sätt att stoppa MYC, säger Maria Sunnerhagen.

I ständig rörelse

För forskare inom strukturbiologi, som vill studera proteiners struktur och 3-dimensionella form i detalj, innebär MYC en spännande utmaning. MYC skiftar nämligen ständigt skepnad.

De senaste årtiondena har forskare kommit fram till att det finns så kallade oordnade proteiner, eller intrinsically disordered proteins som de kallas på engelska. Runt en tredjedel av alla proteiner har delar som är oordnade, vilket gör dem väldigt anpassningsbara. MYC är ett av dem.

– Det jag tycker är absolut mest intressant är inte hur proteinerna ser ut, utan hur de rör sig. I stället för att få en stillbild på dem, vill vi ha en film, kan man säga. Proteinerna är förstås för små för att kunna filma, så vi behöver i stället hitta de parametrar som beskriver dem och sedan modellera i datorn, säger Alexandra Ahlner, som har en civilingenjörsexamen i kemisk biologi från LiU i botten.Alexandra Ahlner och NMRNMR-utrustningen som forskarna undersöker proteiner med har ett eget rum. Mätningarna är känsliga för vibrationer och personer med pacemaker inte får komma i närheten av den starka magneten.

Hur fångar man då formen hos ett protein som ständigt rör sig? I det här fallet använder sig forskarna av kärnmagnetisk resonans, eller NMR (eng. nuclear magnetic resonance). Metoden bygger på att atomkärnor har en magnetisk egenskap och fungerar som extremt små magneter. Samma princip används i magnetkameror som används för medicinska undersökningar av människor. Men NMR-utrustningen som forskarna har i labbet utsätter proverna för mycket starkare magnetfält. Enkelt uttryckt tittar forskarna på signaler som ändras när den kemiska omgivningen runt atomen blir annorlunda. Det kan exempelvis ske när proteinet veckas på ett nytt sätt så att nya atomer kommer nära varandra i den nya 3-dimensionella formen. Eller när atomer i ett annat protein kommer tätt intill för att de båda proteinerna interagerar med varandra vid just den punkten. Genom att göra NMR-undersökningar under olika förutsättningar kan forskarna dra slutsatser om hur proteinet rör sig eller vilka punkter i proteinet som är viktigast för interaktionen med ett annat protein.

MYC arbetar nämligen inte ensamt. MYC:s funktioner i cellen är beroende av att detta protein interagerar med mer än 300 andra proteiner. Denna förmåga till anpassning är troligtvis tack vare att det är ett oordnat protein och blixtsnabbt kan ändra struktur. Ett sätt att reglera MYC:s aktivitet i cellen skulle därför kunna vara att störa samspelet mellan MYC och viktiga samarbetspartners.

I samarbete med kanadensiska forskare har LiU-forskarna nyligen detaljstuderat interaktionen mellan MYC och ett annat protein, som indirekt påverkar nivåerna av MYC i cellen.

– I de flesta fall vid cancer är problemet att det finns för mycket MYC, så vi är intresserade av om det är möjligt att dra ner på nivåerna. Tidigare studier har visat att om interaktionen mellan dessa proteiner kan hämmas så bryts MYC ner i större utsträckning, säger Alexandra Ahlner.

I en studie som nyligen publicerades i tidskriften Nucleic Acids Research visar forskarna vilka delar av de båda proteinerna som är direkt involverade i interaktionen. Dessa områden är nya intressanta mål för framtida läkemedel som hindrar MYC:s funktioner i tumörceller.

Postdok utan utlandsflytt

Studien är frukten av ett samarbete där Alexandra Ahlner varit postdoktor i en kanadensisk forskargrupp medan hon bott i Linköping.Maria Sunnerhagen och Alexandra AhlnerMaria Sunnerhagen och Alexandra Ahlner

– Jag tycker att man måste hitta vägar för att göra postdok som fungerar i alla situationer i livet, även då det inte är möjligt att flytta till ett annat land under ett eller flera år, säger Maria Sunnerhagen.

Den ursprungliga planen var att Alexandra Ahlner skulle forska en del av tiden på plats i Linda Penns forskargrupp i Toronto. Men efter ett inledande besök i Toronto svepte covid-19-pandemin in över världen. Under pandemin har hon deltagit på de kanadensiska forskarnas möten via videolänk.

– Det har varit väldigt positivt att Alexandra regelbundet har varit på gruppmöten med en annan forskargrupp. Det har tillfört input till vår forskningsmiljö på ett sätt som inte hade varit möjligt före pandemin. Det är oerhört viktigt att delta i vetenskapliga diskussioner i en annan forskningsmiljö än den där man själv har disputerat, säger Maria Sunnerhagen.

Samarbetet med de kanadensiska forskarna går flera år tillbaka, men LiU-forskarna upplever att samarbetet har fördjupats under pandemin. Bland annat har det blivit enklare att kommunicera digitalt. Även i fortsättningen kommer de att ha kortare möten via länk. Maria Sunnerhagen menar att pandemin har påverkat synen på resande och att det inte kommer att vara aktuellt framöver att resa över Atlanten för att göra besök under endast ett par dagar.

När vi väl reser så kommer vi att vara borta några veckor i taget. Jag tror också att möjligheterna för forskare att samarbeta digitalt kommer att påverka sättet vi bedriver forskarutbildning och postdoktoral meritering, om vi sköter våra kort rätt. Det kan öppna upp möjligheter för en utlandsmeritering på ett nytt sätt, som kommer ge oss en ökad diversitet i forskarvärlden. Det tror jag är väldigt bra.

Artikeln: The MYC oncoprotein directly interacts with its chromatin cofactor PNUTS to recruit PP1 phosphatase, Yong Wei, Cornelia Redel, Alexandra Ahlner, Alexander Lemak, Isak Johansson-Åkhe, Scott Houliston, Tristan M.G. Kenney, Aaliya Tamachi, Vivian Morad, Shili Duan, David W. Andrews, Björn Wallner, Maria Sunnerhagen, Cheryl H. Arrowsmith och Linda Z. Penn, Nucleic Acids Research Volume 50, Issue 6 3505-3522, publicerad online 4 mars 2022, DOI: 10.1093/nar/gkac138

Upptäck mer om proteinforskning Visa/dölj innehåll

Senaste nytt från LiU Visa/dölj innehåll