Peter Nilsson, professor i organisk kemi. Foto Anna Nilsen
Från vägghyllan på Peter Nilssons kontor tittar Jimi Hendrix ner på oss med en cigarett i mungipan. Miniatyr-elgitarren framför Hendrix hintar om vilken typ av musik som ofta spelas här. Musiken har spelat en roll i att Peters forskning har tagit riktningen mot neurodegenerativa sjukdomar, som bryter ner hjärnan. Många av sjukdomarna kopplas till proteiner som klumpar ihop sig till aggregat som kan skada celler.Legenden Hendrix har sin givna plats på Peter Nilssons kontor. Foto Anna Nilsen
– När jag var doktorand i början av 2000-talet fick jag i uppdrag att använda föregångarna till de spårarmolekyler som vi har i dag. Jag satt och lyssnade på hårdrock inne på labbet. Det var så jag träffade Per Hammarström, som också gillar hårdrock och nyligen hade kommit tillbaka till LiU efter sin postdoktorsperiod i San Diego. Han jobbade med proteinaggregat. Vi började prata om molekylerna och insåg: Oj, de kan nog användas på proteinaggregat.
De är fortfarande nära kollegor mer än 20 år senare. Att knyta starka kontakter verkar vara ett genomgående tema för Peter Nilsson. Inom idrotten under uppväxten har han dragits till lagidrotter och även forskningen ser han som ett lagarbete. Han inspireras av personer som bygger ett bra lag som lyckas göra mer än de egentligen tror att de skulle klara av.
– Det är samarbeten som gör vetenskapen rolig. Tillsammans kommer vi hela tiden på nya saker som vi kan testa i labbet.
Kameleontmolekyler byter färg
När Peter Nilsson började sitt arbete med spårarmolekylerna bestod molekylerna av små kemiska delar som byggde ihop sig själva till längre kedjor, så kallade polymerer. Sedan dess har forskarna byggt om spårarmolekylerna med molekylär precision så att de vet exakt var varje atom sitter.
– För varje nytt steg vi har tagit har det blivit mer organisk kemi. Polymerer, som sätter ihop sig själva, fungerar bra för att titta på saker i provrör. Men om vi ska använda dem för diagnostik och behandling måste spårarmolekylerna vara väldigt specifika och kunna hitta en särskild molekyl bland tusentals andra, säger han.Samma spårarmolekyler avger olika färg beroende på vilken form målproteinet har. I bilden på datorskärmen har samma målprotein olika skepnad i de röda respektive de blå områden i hjärnvävnad. Foto Anna Nilsen
Det är spårarmolekylens förmåga att känna igen ett specifikt protein som gör dem användbara för forskare världen över. När spårarmolekylen hittar sitt målprotein binder den sig till det och kan tack vare sin böjliga ryggrad forma sig efter det. Det fiffiga är att när forskarna lyser på spårarmolekylerna i mikroskop lyser dessa tillbaka genom ett fenomen som heter fluorescens. Beroende på hur molekylens ryggrad har vridit sig kan samma molekyl avge olika färger. Tack vare det kan forskare studera formen på de skadliga proteinaggregaten, vilket kan vara en nyckel för att förstå Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar.
Siktar mot nytta för patienter
När LiU-forskarna hittar en spårarmolekyl som fungerar bra, modifierar de den på olika sätt. Detta gör de dels för att den ska fungera ännu bättre, dels för att de vill förstå exakt vilka detaljer i molekylen som är nödvändiga för funktionen. Therése Klingstedt, som är medicinsk biolog från LiU, har varit postdoktor vid MRC Laboratory of Molecular Biology i Cambridge och därefter återvänt till forskargruppen. Foto Anna Nilsen
– Det vi ser om och om igen är att väldigt små förändringar på spårarmolekylerna har jättestor effekt på funktionen, säger Thérese Klingstedt, som är förste forskningsingenjör i forskargruppen och använder spårarmolekylerna på vävnadssnitt för att se hur proteinaggregaten ser ut.
Nu har de börjat få fram spårarmolekyler som endast binder till aggregat som finns vid Alzheimers sjukdom, och inte till snarlika plack i närbesläktade sjukdomar. Det öppnar upp möjligheten att kunna använda spårarmolekylerna på människor för att hitta de skadliga proteinaggregaten och ställa en specifik diagnos.
– Vi har hittat molekyler som vi vill utveckla för diagnostik. Exempelvis kan vi kanske märka in molekylerna med radioisotoper så att man kan titta på dem med PET-kameror som finns på sjukhus. Jag tror att inom 5–10 år kan vi ha fått fram molekyler som kan testas för diagnostik, säger Peter Nilsson.
På senare år har forskarna sett att spårarmolekylerna också verkar ha potential att användas som behandling. I en studie, som nyligen publicerades i tidskriften EMBO Molecular Medicine, användes möss med en alzheimerliknande sjukdom, där felveckade varianter av proteinet amyloid-beta ansamlas och bildar plack i hjärnan. De felveckade proteinerna kan dessutom omvandla normala varianter till den skadliga formen, så att det bildas allt större mängd proteinaggregat. I studien, som letts av forskare vid University of Zürich, hade de möss som fått LiU-forskarnas spårarmolekyl mindre amyloidplack. Forskarna tror att den ödesdigra kedjereaktionen blockeras när spårarmolekylerna binder till de skadliga proteinaggregaten.
–Till skillnad från andra behandlingsstrategier som utforskas mot Alzheimers sjukdom verkar vår molekyl fungera i möss av olika ålder, inte bara de unga individerna som är i början av sjukdomsförloppet. Det är intressant, eftersom man tror att aggregaten som bildas vid neurodegenerativa sjukdomar bildas ungefär tio år innan man börjar märka symtom. Därför är det intressant att hitta behandlingar som har möjlighet att fungera även när processen har pågått länge och sjukdomen upptäcks, säger Peter Nilsson.
Samarbeten på tvärs över ämnesgränserna
Peter Nilsson är med i internationella, tvärvetenskapliga samarbeten med forskare vid bland annat Indiana University, MRC Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, University Hospital i Zürich och German Center for Neurodegenerative Diseases.
– I samarbetet finns forskare inom teoretisk fysik, organisk kemi och medicin. Vi sitter i mitten och kan prata med och förstå forskarna inom olika områden. Många gånger fungerar vi som vetenskapliga tolkar mellan dem som ingår i de olika projekten.– Vid Institutionen för fysik, kemi och biologi finns en stark tvärvetenskaplig tradition. Många som kommer hit fascineras av att vi har kemi, fysik och biologi så tätt inpå varandra. Fördelen med att det är så öppet är att instrument som exempelvis forskarna inom materialvetenskap använder kan vi också använda till vår forskning. Det är rätt nytt att kombinera olika tekniker på det sättet, säger Peter Nilsson. Foto Anna Nilsen
Många av samarbetena har han haft i mer än tio år. Långsiktigheten är viktig. Genom sina postdoktorperioder utomlands har forskarna i gruppen byggt ett nätverk som lever vidare.
– I tvärvetenskapliga samarbeten suddas gränserna mellan kemi, fysik och medicin ut. Personligen tycker jag att det är väldigt roligt att lära mig nya saker av andra. För att de tvärvetenskapliga samarbetena ska fungera måste man kunna säga: ”Jag förstår inte det här” och så får kollegorna förklara för mig på ett annat sätt, så att vi verkligen kan prata med varandra. Det är lite svårt ibland, säger han med ett skratt.
En annan framgångsfaktor är att samarbetet innebär ett utbyte, menar han.
–Vi skickar molekyler till dem och de skickar vävnad och material hit, vilket hjälper oss att utveckla spårarmolekylerna. Utbytet gör att vi kan göra så mycket mer. Vi kan bekräfta varandras data och hittar också nya saker att titta närmare på.
Det tvärvetenskapliga samarbetet leder till nya forskningsidéer. Peter Nilsson återkommer till att det är viktigt att hela tiden våga prova saker.
– Inom vårt forskningsfält handlar det om att göra experimenten. Jag har många gånger varit med om att man inte tror att det kommer att fungera, men så tittar man på testet och ser ett resultat som man inte trodde fanns – sådant som inte gick att förutsäga. Det är genom att göra experimenten som man hittar saker att gå vidare med. Även om jag är professor nu är jag fortfarande mycket på labb, för jag vet att när jag sitter vid mikroskopet och jobbar med sakerna, det är då jag får de nya idéerna.
Artikeln i EMBO Molecular Medicine: Whole-brain microscopy reveals distinct temporal and spatial efficacy of anti-Aβ therapies, Daniel Kirschenbaum, Ehsan Dadgar-Kian, Francesca Catto et al, EMBO Mol Med (2023) 15:e16789, https://doi.org/10.15252/emmm.202216789
