Cancerceller har flera egenskaper som skiljer dem från friska celler i samma vävnad. En sådan egenskap, som många tumörer utvecklar, är förmågan att sprida dottertumörer till andra organ. Processen kallas metastasering. Men det finns många frågetecken kring hur det går till och vad som gör att vissa tumörer av samma typ sprider sig medan andra inte gör det.
Den aktuella studien, som publicerats i tidskriften Nature Medicine, fokuserar på metastasering av bukspottskörtelscancer efter kirurgi. Cancer från bukspottskörteln sprider sig framför allt till levern. Det finns ett stort behov av att i ett tidigt skede kunna göra riskbedömning för att hitta patienterna som löper störst risk att få levermetastaser.
– När tumören har spridits till levern, kommer de flesta patienter med bukspottkörtelcancer tyvärr att dö av sin cancer. Ett av målen med den här studien var att försöka fånga vad som sker i de tidiga stegen när cancer metastaserar till levern, säger Constantinos Zambirinis, docent vid Linköpings universitet och kirurg vid Universitetssjukhuset i Linköping.
Tumören förändrar det mottagande organet
Redan för mer än hundra år sedan observerade forskare att spridningen inte sker slumpmässigt. Det finns mönster i vilka organ en viss typ av cancer oftast metastaserar till. Enligt en teori krävs ett samspel mellan tumören och det mottagande organet för att de nya dottertumörerna ska kunna överleva där. Denna teori kallas ”seed and soil”-hypotesen. Mycket forskning har fokuserat på egenskaper hos ”fröet”, alltså ursprungstumören, som främjar spridning. Forskarna bakom den aktuella studien ville däremot undersöka vilken roll ”jorden”, det vill säga organet som cancer sprider sig till, kan spela i processen.
Tidigare forskning från forskargruppen vid Weill Cornell Medicine, ledd av David Lyden, har visat att ursprungstumören kan skicka signaler till andra organ och sätta i gång förändringar som gör det möjligt för dottertumörer att växa där. Eller uttryckt på ett annat sätt: enligt denna teori börjar metastasering långt innan cancerceller kommer till andra organ. Men dessa studier har tidigare inte gjorts på människor utan framför allt på möss. Frågan var om det fungerar på samma sätt i människor.
Levern påverkad redan vid diagnos
I samarbete med Memorial Sloan Kettering Cancer Center samlade forskarna in vävnadsprover från levern hos 49 patienter som opererades för bukspottkörtelcancer. Vid tidpunkten för operationen fanns inga tecken på spridning av cancern. De tog även prover på levern från 19 patienter som inte hade cancer men som genomgick liknande ingrepp av andra orsaker. Forskarna följde sedan hur det gick för studiedeltagarna de kommande tre åren.
Det visade sig att det fanns märkbara skillnader i levern hos patienterna med metastaserande bukspottkörtelcancer jämfört med kontrollgruppen utan cancer. Dessa förändringar i levern hos cancerpatienter var relaterade till bland annat immunsystemet och ökad inflammation.
Men den grupp av patienterna vars cancer inte spred sig hade en leverprofil som var relativt lik kontrollgruppens levrar. Dessa upptäckter stärker hypotesen om att ursprungstumören skickar ut signaler som leder till förändringar i andra organ, som skapar en så kallad pre-metastatisk nisch där cancerceller har lättare för att växa till dottertumörer.
Fyra grupper med olika prognos
Bland de patienter som senare fick dottertumörer i levern tycktes cancern sprida sig dit olika snabbt.
I sina analyser delade forskarna därför upp cancerpatienterna i grupper: tidig spridning till levern inom ett halvår efter operation respektive sen spridning till levern efter mer än ett halvår. Det fanns också en grupp patienter vars cancer spred sig till lungorna eller andra organ och en grupp vars cancer inte spred sig alls. Forskarna fann små men viktiga skillnader i metabolism, genuttryck och immunceller i levrar som snabbt fick metastaser jämfört med levrar där spridningen tog längre tid eller helt uteblev.
Baserat på fynden från de olika analyserna utvecklade forskarteamet en maskininlärningsmodell för att förutse om och vart bukspottkörtelcancer troligtvis sprider sig baserat egenskaper i ett vävnadsprov som tas från levern i samband med diagnos.
– Den här studien förändrar de kliniska förutsättningarna för att ta prover från levern före metastastering inte bara vid bukspottkörtelcancer utan även andra cancerformer, som tjock-och ändtarmscancer samt magsäckscancer, med förhoppningen att utröna sannolikheten och tidsförlopp för metastasering i dessa patienter, säger David Lyden, Stavros S. Niarchos Professor i pediatrisk kardiologi och professor i pediatrik och cell-och utvecklingsbiologi vid Weill Cornell Medicine, New York, USA.
Sådana förutsägelser skulle kunna hjälpa läkare att skräddarsy cancerbehandlingen efter den enskilda patientens risk för återfall.
Forskningen fortsätter
– Det mest intressanta är att det finns skillnader i levern beroende på hur det går för patienterna. Vi ser markörer för olika förändringar som verkar ha betydelse för spridningen av cancern, och som ska bli väldigt spännande att följa upp i utökade studier, säger Linda Bojmar, biträdande universitetslektor vid Linköpings universitet och forskare vid Weill Cornell Medicine i USA.
Forskarna planerar nu en större studie på bukspottkörtelcancer och flera gastrointestinala cancertyper för att se om deras fynd kan bekräftas och undersöka de cellulära mekanismerna.
Forskningen har finansierats med stöd av bland annat the National Cancer Institute, National Institutes of Health, Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Svenska sällskapet för medicinsk forskning, SSMF.
Artikel: Multi-parametric atlas of the pre-metastatic liver for prediction of metastatic outcome in early-stage pancreatic cancer, Linda Bojmar, Constantinos P. Zambirinis, Jonathan M. Hernandez, et al. Nature Medicine, publicerad online 28 juni 2024, doi: 10.1038/s41591-024-03075-7
