Upptäckt avslöjar hur celler svarar på varandras signaler

Cellerna i kroppen kommunicerar hela tiden med varandra. Trots att cellkommunikationen är avgörande för allt som händer i våra kroppar, har celler få sätt att kommunicera med varandra. En av dessa mekanismer är Wnt-signalering. Wnt-signalvägen upptäcktes på 1980-talet genom att den bidrar till utveckling av vissa cancerformer.
Det visade sig snart att Wnt-signalering också har en grundläggande funktion i embryoutveckling hos en mängd organismer, från bananfluga till människa.

– I början av livet är Wnt-signalering livsviktigt för att forma kroppen på rätt sätt, samtidigt som felreglering av denna kommunikation celler emellan kan leda till cancer. En nyckelfråga vi strävar efter att besvara är om detta kommunikationssätt fungerar på liknande sätt i dessa två distinkta faser, säger Pierfrancesco Pagella, postdoktor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.

Det har länge varit känt att när en cell skickar Wnt-signaler till en annan cell förändrar den mottagande cellen sitt beteende. Det sker genom att vissa gener i arvsmassan slås på medan andra stängs av. Det har länge ansetts att Wnt-meddelandet alltid aktiverar samma grupper av gener, som därför kallats "Wnt-målgener".

Foto John Karlsson Men den aktuella studien, som publiceras i tidskriften Cell Systems, ställer den uppfattningen på ända. Forskargruppen, som leds av Claudio Cantù, visar nämligen att samma signal kan ha radikalt olika effekter beroende på hur länge den pågår. I sina experiment såg forskarna att när samma signal ges till en specifik celltyp, som embryonala stamceller, varierar effekterna avsevärt beroende på signalens varaktighet.

– Cellen tolkar signalen olika beroende på om signalen pågår i 90 minuter, fyra timmar eller tre dagar. Det är inte bara en fråga om att förlänga samma budskap, säger Pierfrancesco Pagella.

En central fråga inom forskning om utvecklingsbiologi har länge varit: alla celler innehåller samma arvsmassa, så hur vet en cell vilka av arvsmassans alla instruktioner som den ska använda för få sin rätta identitet?

– Jag tror att vår upptäckt har avslöjat en ny typ av cellbeteende kopplat till användningen av ”instruktionsboken” som arvsmassan utgör. Vissa celler använder verkligen informationen för att ändra sin identitet, medan andra väljer att inte använda den för det ändamålet. Vår studie avslöjar hur detta fungerar vid Wnt-signalering. Såvitt vi vet är detta ett nytt fenomen som inte har upptäckts tidigare, säger Claudio Cantù, biträdande professor.

Forskarna har nämligen också upptäckt att det inte bara handlar om meddelandet, utan även om den mottagande cellens identitet. När exakt samma signal ges till två olika celltyper, skiljer deras omedelbara svar sig åt. Forskarna liknar det vid kommunikation människor emellan, där samma budskap kan uppfattas olika av olika individer.

Claudio Cantù och Pierfrancesco Pagella. Foto John Karlsson Forskarna tror att cellernas tidigare erfarenheter är anledningen till att de reagerar så olika på samma Wnt-signalering. Den ena celltypen som forskarna har utsatt för Wnt-signalering är embryonala, omogna stamceller. De är de yngsta cellerna och kan vidareutvecklas till alla olika specialiserade celltyper som finns i en organism. När stamcellerna i forskarnas experiment tog emot Wnt-signalering ändrades deras identitet till att mer likna en specialiserad celltyp – forskarna kallar detta beteende ”plastiskt”.

Forskarteamet undersökte också hur specialiserade celltyper reagerar på samma signalering. Trots att de tog emot samma signal förändrades dessa celler bara tillfälligt, för att så småningom återgå till sitt ursprungliga tillstånd – ett oväntat beteende som forskarteamet vid Linköpings universitet kallar ”elastiskt”.

Forskarna spekulerar i att denna andra typ av ”elastiskt” beteende kan bidra till cancercellers aggressivitet. De nya insikterna om fenomenet kan komma att användas till att utveckla nya behandlingsstrategier för att påverka cancercellers reaktion på Wnt-signalering. Kunskapen kan också lägga grunden för upptäckter av exakt vilka gener som är mål för signalen i olika situationer.

Forskningen har finansierats med stöd av Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse genom Wallenberg centrum för molekylär medicin i Linköping.

Artikeln: The time-resolved genomic impact of Wnt/β-catenin signaling, Pierfrancesco Pagella, Simon Söderholm, Anna Nordin, Gianluca Zambanini, Valeria Ghezzi, Amaia Jauregi-Miguel och Claudio Cantù, (2023), Cell Systems 14, 1-19, publicerad online 19 juli 2023, doi: https://doi.org/10.1016/j.cels.2023.06.004