Nina Ottosson är en av forskarna som har undersökt olika molekylers effekt på jonkanaler. Foto Thor BalkhedVid epilepsi är nervcellerna i hjärnan överaktiva, vilket utlöser epileptiska anfall.
Nina Ottosson. Foto Thor Balkhed
– Över 60 miljoner personer i världen har epilepsi. En tredjedel av dem får fortfarande anfall trots medicinering, så det finns ett mycket stort behov av nya typer av läkemedel, säger Nina Ottosson, förste forskningsingenjör vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV.
Nervimpulser är blixtsnabba elektriska signaler i nervceller. Epilepsi och flera andra sjukdomstillstånd beror på att nerverna skickar signaler alltför lätt, när de egentligen inte borde. Nervimpulserna skapas genom att små kanaler, så kallade jonkanaler, i nervcellernas membran släpper genom elektriskt laddade joner. När tillräckligt många joner har kommit in i cellen uppstår en elektrisk impuls, som skickas vidare längs en lång nervtråd och sedan stimulerar andra nervceller. Jonkanalerna spelar därför en nyckelroll vid epilepsi. Många av dagens läkemedel mot epileptiska anfall verkar genom att påverka olika jonkanaler.
Kåda visade vägen
Forskarna vid Linköpings universitet har tidigare visat att så kallade hartssyror som finns i kåda från tall och gran kan påverka vissa typer av jonkanaler. Med dessa naturliga hartssyror som utgångspunkt har forskarna utvecklat nya liknande molekyler. Det långsiktiga målet är att få fram läkemedel som förebygger epileptiska anfall.
I den aktuella studien har forskarna intresserat sig för en särskild jonkanal som påverkar hur lätt nervimpulser utlöses. Denna kanal, kaliumjonkanalen hKV7.2/7.3, är en viktig spelare vid epilepsi. Om den stängs kan epileptiska anfall uppstå, och om den öppnas kan anfallen hävas. Det har funnits ett läkemedel, retigabin, som öppnar hKV7.2/7.3 och som hade god effekt mot svårbehandlad epilepsi. Men retigabin påverkade även andra jonkanaler, framför allt i så kallad glatt muskulatur i exempelvis urinblåsan och blodkärl. Detta gav biverkningar, som onormalt lågt blodtryck och svårigheter att tömma blåsan. Retigabin slutade säljas som läkemedel för ett par år sedan.Forskarna undersöker jonkanalernas reglering i ägg från afrikansk klogroda. Foto Thor Balkhed
I studien visar forskarna att flera av de nya hartssyramolekylerna kan öppna hKV7.2/7.3. De undersökte också om molekylerna även påverkar en närbesläktad jonkanal, hKV7.4, som öppnas av retigabin och bidrar till dess biverkningar. Experiment i vävnad från råtta visar att de nya molekylerna har mindre effekt på glatt muskulatur och att det därmed är mindre sannolikt att de ger biverkningar på blodkärl och urinblåsan. Forskarna fann att de nya hartssyramolekylerna påverkade jonkanalen genom en annan mekanism än den för retigabin. De tror att skillnaderna i verkningsmekanism jämfört med retigabin har betydelse för effekter i olika vävnader.Fredik Elinder och Nina Ottosson. Foto Thor Balkhed
– Jag tror att mekanismen för hur våra molekyler verkar på jonkanalen kan bli väldigt viktig. Vi hoppas att vi genom kommande samarbeten kan utveckla våra molekyler hela vägen fram till läkemedel, säger Nina Ottosson.
Anti-epileptisk effekt
En annan viktig fråga är om de nya molekylerna kan förebygga krampanfall i en hel organism. Därför undersökte forskarna molekylernas effekt i zebrafisklarver där epileptiska anfall orsakades genom att larverna behandlades med ett speciellt ämne.
– Vi såg att flera av molekylerna hade en anti-epileptisk effekt i dessa experiment och i samma koncentrationer som läkemedlet retigabin, säger Nina Ottosson.
Forskarna arbetar nu vidare med att i detalj förstå hur hartssyramolekylerna påverkar jonkanalen och hur de kan förbättras ytterligare för att kunna bli nya läkemedel. Fredrik Elinder. Foto Thor Balkhed
– Jag blir ofta kontaktad av patienter och anhöriga vars berättelser vittnar om att det finns ett stort behov av behandling som fungerar. Det vore fantastiskt om en del av de drabbade på sikt kan bli hjälpta av vår forskning. Samtidigt behöver vi vara öppna för att det är otroligt svårt att nå hela vägen fram till ett nytt läkemedel. Våra fynd kan också bidra till utvecklingen genom att stimulera annan forskning, säger Fredrik Elinder, professor vid BKV.
Forskningen har gjorts i samarbete med Sophion Biosciences A/S i Danmark och forskare vid Köpenhamns universitet. Försöken med zebrafisklarverna genomfördes i samarbete med Bioreperia AB. Forskningen har finansierats med stöd av bland annat Vetenskapsrådet, Hjärt-Lungfonden, Hjärnfonden, Novo Nordisk Fonden och Parkinsonstiftelsen. Några av forskarna har sökt patent för hartssyramolekylerna som beskrivs i studien.
Artikeln: ”Synthetic resin acid derivatives selectively open the hKV7.2/7.3 channel and prevent epileptic seizures”, Nina Ottosson, Malin Silverå Ejneby, Xiongyu Wu, Argel Estrada-Mondragón, Michelle Nilsson, Urban Karlsson, Melanie Schupp, Salomé Rognant, Thomas Andrew Jepps, Peter Konradsson och Fredrik Elinder, (2021), Epilepsia, publicerad online den 4 juni 2021, doi: 10.1111/epi.16932
