Syret i luften är förstås livsviktigt för oss, men det kan också ställa till med skada. Som en naturlig del i cellens ämnesomsättning bildas små mängder av olika varianter av syreföreningar, kallade fria syreradikaler, som skadar proteiner och DNA. Fenomenet kallas oxidativ stress och är en möjlig akilleshäl hos cancerceller. I en ny studie ledd av professor Elias Arnér vid Karolinska Institutet har forskarna utnyttjat denna svaghet hos tumörceller.
– Tumörceller är utsatta för mycket oxidativ stress. De delar sig ofta och andas snabbare än friska celler, vilket leder till att det bildas mycket fria syreradikaler i cancerceller. Det är en intressant tanke att ingripa mot skyddet mot oxidativ stress, som är en allmän process i cancer i olika organ, säger Stig Linder, professor vid institutionen för medicin och hälsa vid LiU och vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet, en av forskarna bakom studien.
I både friska celler och cancerceller finns två skyddssystem som motverkar de skadliga effekterna av oxidativ stress. Tidigare laboratorieförsök har visat att substanser som slår ut båda skyddssystemen samtidigt dödar även friska celler och ger svåra biverkningar. Därför ville forskarna bakom den nya studien hitta substanser som bara påverkar det ena systemet, närmare bestämt tioredoxinsystemet. De studerade ett mycket stort bibliotek med närmare 400 000 små molekyler för att hitta substanser som specifikt hämmar enbart enzymet tioredoxinreduktas 1, TrxR1. De hittade två molekyler som stämde in på vad de letade efter.
– Vi såg att molekylerna har bra tumörhämmande aktivitet. De är mer specifika mot just tioredoxinreduktas 1 än andra substanser som också hämmar tioredoxinsystemet, så förhoppningsvis har de färre biverkningar, säger Stig Linder.
Hoppas på framtida läkemedel
I laboratorieförsök hade molekylerna lovande effekt på 60 olika former av odlade cancerceller. Normala celler var mindre känsliga för molekylerna jämfört med tumörceller. Forskarna har också provat att behandla tumörer hos möss med den ena av molekylerna och fann att den hade tumörkrympande effekt utan uppenbara biverkningar. Molekylerna har än så länge bara testats på möss, men forskarna hoppas att de på sikt ska kunna utvecklas till en ny form av cancerbehandling.
– Jag hoppas på att ny behandling med god effekt mot ett flertal former av cancer, men med få biverkningar, ska kunna utvecklas. Det verkar fungera i musmodeller och vi hoppas därmed att denna princip för behandling ska kunna utvecklas för människor, även om det krävs många år av ytterligare forskning, säger professor Elias Arnér vid Karolinska Institutet.
Forskningen har finansierats med stöd av bland annat Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelse för Strategisk forskning, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Karolinska Institutet, National Institutes of Health (NIH) och Oblique Therapeutics AB. Studien är gjord i samarbete med forskare vid NIH i USA. Flera av forskarna är meduppfinnare på patent som sökts och som bygger på upptäckter i studien, och två av forskarna är anställda och aktieägare i ett företag som utvecklar hämmare av TrxR1.
Artikel: "Irreversible inhibition of cytosolic thioredoxin reductase 1 as a mechanistic basis for anticancer therapy", William C. Stafford, Xiaoxiao Peng, Maria Hägg Olofsson, Xiaonan Zhang, Diane K. Luci, Li Lu, Qing Cheng, Lionel Trésaugues, Thomas S. Dexheimer, Nathan P. Coussens, Martin Augsten, Hanna-Stina Martinsson Ahlzén, Owe Orwar, Arne Östman, Sharon Stone-Elander, David J. Maloney, Ajit Jadhav, Anton Simeonov, Stig Linder och Elias S. J. Arnér, 2018, Science Translational Medicine 10(428), publicerad 14 februari 2018, doi: 10.1126/scitranslmed.aaf7444
