Rätt dos till rätt person

Malin Lindqvist Appell vill ta fram verktyg för vården för att skräddarsy behandlingen av blodcancer och inflammatorisk tarmsjukdom. I dag kan allvarliga biverkningar undvikas med ett blodprov som visar vem som behöver en lägre dos av tiopurinläkemedel.

Malin Lindqvist Appell i labbet, universitetssjukhuset i Linköping (US). Forskning och utveckling, Region Östergötland.Malin Lindqvist Appell forskar vidare kring fler enzym som kan påverka effekten av behandlingen med tiopurinläkemedel. Foto Kajsa JuslinLäkemedel av typen tiopuriner utvecklades på 1950-talet för att döda cancerceller.

– När man började behandla barn med akut leukemi, en typ av blodcancer, med ett tiopurinläkemedel såg man att behandlingen hade väldigt god effekt på överlevnaden. Men en del patienter fick dödliga biverkningar och på den tiden förstod man inte varför, säger Malin Lindqvist Appell, biträdande professor vid avdelningen för läkemedelsforskning.
Hos patienterna som drabbades av de svåra biverkningarna slogs kroppens nybildning av blodkroppar ut. Deras immunförsvar blev så försvagat att de i många fall fick blodförgiftning som de dog av. Än i dag är det en fruktad biverkning av tiopurinbehandling, men tack vare forskningens framsteg kan sådana biverkningar numera nästan alltid undvikas.Malin Lindqvist Appell i labbet, universitetssjukhuset i Linköping (US). Forskning och utveckling, Region Östergötland. Foto Kajsa Juslin

En förklaring till de dödliga biverkningarna upptäcktes nämligen på 1970-talet, när forskare hittade ett enzym i kroppen som inaktiverar läkemedlet. Enzymet gavs namnet tiopurin metyltransferas, TPMT. De personer som fick svåra biverkningar av tiopurinbehandling hade lägre aktivitet av TPMT-enzymet. I dag är det känt att ungefär en av tio personer har en avvikelse i genen som kodar för TPMT-enzymet vilket leder till en försämrad omvandling av tiopurinläkemedel. En person av 300 har ingen enzymaktivitet alls och kan dö om de får en normaldos av tiopurinläkemedel.

När Malin Lindqvist Appell kom in i forskningen år 1999 hade professorn i forskargruppen hon tillhörde, Curt Petersson, skapat möjligheten att göra TPMT-analys. Deras labb i Linköping blev tack vare det ledande i Sverige.

– TPMT är ett av få exempel inom farmakogenetiken där det finns en väldigt tydlig koppling mellan genetik och klinisk effekt och biverkningar. Det är därför analyserna har kunnat införas i klinisk rutin i vården, säger Malin Lindqvist Appell.

I dag är det väl utbyggt inom vården att en analys av TPMT görs innan en tiopurinbehandling påbörjas. Den största patientgruppen är vuxna och barn med inflammatoriska tarmsjukdomar, där tiopurinläkemedel dämpar immuncellerna och hämmar inflammationen. Dessutom är tiopuriner fortfarande en hörnsten i behandling av en viss typ av leukemi hos både barn och vuxna.

– Grunden för vår forskning är att vi undersöker både genetisk variant, så kallad genotyp, och enzymaktivitet. I en del fall överensstämmer inte de med varandra. Det kan vara att enzymet har sänkt aktivitet, men att vi inte ser någon av de vanligaste genetiska avvikelserna som man rutinmässigt screenar efter. Då läser vi av hela genen från början till slut. På det sättet har vi hos individer med sänkt TPMT- aktivitet hittat 8–9 nya avvikelser i TPMT-genen, säger Malin Lindqvist Appell.Malin Lindqvist Appell i labbet, universitetssjukhuset i Linköping (US). Forskning och utveckling, Region Östergötland.På forskningslabbet letar forskarna efter nya genetiska avvikelser som visar att en person behöver sänkt läkemedelsdos Foto Kajsa Juslin

Deras forskningslabb tar också emot patientprover från de andra labben som gör TPMT-analyser och läser av hela genen i de fall genotypen och enzymaktiviteten inte stämmer överens.

Kroppen omvandlar tiopurinläkemedel till liknande ämnen vars kemiska struktur är lite förändrad, så kallade metaboliter. Dessa metaboliter är förvillande lika byggstenarna i DNA. När metaboliterna byggs in i DNA leder det till att cellen inte kan dela sig mer och dör.

– Vi har satt upp en analys för att följa nivåerna av metaboliterna under pågående tiopurinbehandling av inflammatorisk tarmsjukdom. Det är ett verktyg för vården som används för att kunna justera dosen ytterligare så att behandlingen får så god effekt som möjligt, säger Malin Lindqvist Appell.

I ett nytt stort projekt som är i startgroparna kommer hon i samarbete med mag-tarmläkare Henrik Hjortswang, och laboratoriet på klinisk farmakologi på Region Östergötland, att försöka förbättra det verktyget ännu mer.

– I dag mäter vi nivåerna av metaboliter inne i cellen, men det är ett trubbigt mått. Nu utvecklar vi en metod för att kunna titta på hur mycket av metaboliterna som faktiskt har byggts in i cellernas DNA. Vi vill ta reda på om det kan bli ett ännu bättre mått som kan hjälpa läkarna att justera behandlingen, säger Malin Lindqvist Appell.

Hon hoppas att forskningen inom de kommande fem till tio åren ska leda till bättre möjligheter att följa upp behandlingen medan den pågår.

– Poängen med forskningen är att det i slutänden ska bli till nytta för patienten.

Artikeln har också publicerats i Forskning & Utveckling nr 1/2019


Kontakt
Visa/dölj innehåll

Mer om forskningen
Visa/dölj innehåll

Senaste nytt från LiU
Visa/dölj innehåll